Aspirin Plus C comp.eff.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ASPIRIN PLUS C 400 mg/240 mg comprimate efervescente

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat efervescent conţine acid acetilsalicilic 400 mg şi acid ascorbic 240 mg. Excipient cu efect cunoscut: sodiu 933 mg pe un comprimat

4.3 Contraindicaţii
Combinaţia acid acetilsalicilic- acid ascorbic nu se utilizează în următoarele situații:
- Hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic, la alte antiinflamatoare nesteroidiene, 
- Ulcer gastric sau duodenal acut;
- Diateză hemoragică;
- Antecedente de astm bronşic indus de administrarea salicilaţilor sau a substanţelor cu acţiune similară, în special antiinflamatoare nesteroidiene;
- Ultimul trimestru de sarcină;
- Insuficienţă hepatică gravă;
- Insuficienţă renală gravă şi litiază renală oxalocalcică (doze mari de acid ascorbic, peste 1 g pe zi, timp îndelungat);
- Asocierea cu metotrexat în doze de 15 mg/săptămână sau mai mult (vezi pct.4.5);
- Insuficienţă cardiacă severă;
- Fenilcetonurie.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ASPIRIN PLUS C poate fi utilizat în următoarele cazuri numai după evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic:
- hipersensibilitate la alte analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene, la antireumatice şi alţi alergeni;
- insuficienţă hepatică severă;
- pacienţi cu antecedente de tulburări gastro-intestinale (antecedente de ulcer gastric sau duodenal, inclusiv ulcer cronic sau recurent, sau antecedente de hemoragii gastro-intestinale);
- pacienţi aflaţi în tratament concomitent cu anticoagulate (vezi pct. 4.5);
- paciente care au inserat un dispozitiv intrauterin;
- insuficienţă cardiacă necompensată;
- deficit congenital de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază. Acidul acetilsalicilic poate induce hemoliză sau anemie hemolitică. Factorii care pot creşte riscul de hemoliză sunt de exemplu dozele mari, febră sau infecții acute;
- la pacienții cu insuficiență renală sau la pacienții cu insuficiență cardiovasculară (boli renale vasculare, insuficiență cardiacă congestivă, depleție de volum, intervenții chirurgicale majore, sepsis, evenimente majore hemoragice), deoarece acidul acetilsalicilic poate mări și mai mult riscul de insuficiență renală și insuficiență renală acută.

Medicamentele care conţin acid acetilsalicilic nu trebuie utilizate la copii şi adolescenţi cu stări febrile, infecții virale, decât după evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic. În cazul anumitor boli virale, în special cu virusul gripal A, virusul gripal B şi varicelei există riscul apariţiei sindromului Reye, o afecţiune rară, dar severă, care necesită acţiune medicală imediată. Riscul poate fi crescut când acidul acetilsalicilic este administrat concomitent; cu toate acestea nu a fost dovedită o relaţie de cauzalitate. Dacă este prezentă vărsătură persistentă, aceasta poate fi un semn al sindromului Reye.

Pacienţii cu astm bronşic, afecţiuni bronhobstructive cronice, alergie la polen, rinită alergică sau polipi nazali pot reacţiona la analgezicele nesteroidiene prin atacuri de astm bronşic, inflamaţii localizate ale pielii sau mucoaselor (edem Quincke) sau prin urticarie mai frecvent decât alţi pacienţi.
Datorită inhibării agregării plachetare, acidul acetilsalicilic poate produce o tendinţă crescută de sângerare în timpul şi după intervenţiile chirurgicale (inclusiv intervenţiile minore cum sunt extracţiile dentare). Pacienţii care au suferit intervenţii chirugicale trebuie să întrebe medicul privind utilizarea ASPIRIN PLUS C.
În concentraţii mici, acidul acetilsalicilic scade excreţia de acid uric putând declanşa criza de gută la
pacienţii cu excreţie redusă de acid uric.

Pacienților care prezintă o predispoziţie pentru nefrolitiază calciu-oxalat sau nefrolitiază recurentă, se recomandă precauţie la administrarea de acid ascorbic.
ASPIRIN PLUS C conţine 933 mg sodiu pe un comprimat efervescent. A se lua în considerare de către pacienții cu o dietă controlată din punct de vedere al sodiului.
Datorită conţinutului în acid ascorbic a ASPIRIN PLUS C se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G6PD) deoarece poate induce hemoliză sau
anemie hemolitică. .

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Acid acetilsalicilic
Asocieri contraindicate
Este contraindicată asocierea acidului acetilsalicilic cu metotrexatul utilizat în doze ≥ 15
mg/săptămână, datorită creşterii toxicităţii hematologice a metotrexatului (în general, antiinflamatoarele scad clearance-ul renal al metotrexatului şi salicilaţii deplasează metotrexatul de pe locurile de legare de proteinele plasmatice).

Asocieri care necesită precauţie, cu:
- metotrexatul utilizat în doze < 15 mg/săptămână (în general, antiinflamatoarele scad clearance-ul renal al metotrexatului şi salicilaţii deplasează metotrexatul de pe locurile de legare de proteinele plasmatice);
- anticoagulantele, de exemplu cumarinice, heparine - risc hemoragic crescut datorită inhibării de către acidul acetilsalicilic a funcţiei plachetare, leziunilor mucoasei gastro - duodenale şi deplasării anticoagulantelor orale de pe locurile de legare de proteinele plasmatice;
- alte antiinflamatoare nesteroidiene în combinaţie cu salicilaţi în doze mari ( 3 g pe zi) - risc crescut de ulcer şi hemoragii gastro - intestinale datorită efectului sinergic;
- uricozuricele cum sunt benzbromarona, probenecidul - scăderea efectului uricozuric (competiţie la nivelul eliminării tubulare renale a acidului uric);
- digoxina – creşterea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei datorită scăderii excreţiei renale;
- antidiabeticele, cum sunt insulina, sulfonilureele – potenţarea efectului de scădere a glicemiei la doze mari de acid acetilsalicilic, datorită acţiunii hipoglicemiante a acidului acetilsalicilic şi deplasării sulfonilureei de pe locurile de legare de proteinele plasmatice;
- sulfamidele şi combinaţiile sulfonamidice, de exemplu sulfametoxazol, trimetoprim;
- tromboliticele sau alte antiplachetare, de exemplu, ticlopidina - risc hemoragic crescut;
- diureticele - asocierea cu acidul acetilsalicilic în doze ≥ 3 g pe zi scade filtrarea glomerulară datorită scăderii sintezei renale de prostaglandine;
- glucocorticoizii sistemici, cu excepţia hidrocortizonului utilizat ca terapie de substituţie în boala Addison - în timpul tratamentului cu glucocorticoizi scad concentraţiile plasmatice de salicilaţi datorită eliminării crescute a salicilaţilor de către glucocorticoizi, cu risc de supradozaj cu salicilaţi la întreruperea acestui tratament;
- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) - acidul acetilsalicilic la doze ≥ 3 g pe zi scade filtrarea glomerulară datorită inhibării prostaglandinelor vasodilatatoare; în plus, acidul acetilsalicilic scade efectul antihipertensiv;
- acidul valproic – acidul acetilsalicilic creşte toxicitatea acidului valproic datorită deplasării sale de pe locurile de legare de proteinele plasmatice;
- triiodotironina, un medicament pentru tratarea hipotiroidiei;
- alcoolul - risc crescut de leziuni la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi de creştere a timpului de
sângerare, datorită efectelor aditive ale acidului acetilsalicilic şi alcoolului.
Acid ascorbic
Acidul ascorbic administrat concomitent cu deferoxamina poate crește concentrația de fier în țesuturi, în special în inimă, cauzând decompensare cardiacă.
Acidul ascorbic influenţează acţiunea celorlalte vitamine. Vitamina A (retinol) şi vitamina C (acidul ascorbic) îşi stimulează reciproc biosinteza; acidul ascorbic şi vitamina E (tocoferol) se protejează  reciproc faţă de acţiunea oxidanţilor, exercitându-şi astfel funcţiile lor biologice în condiţii favorabile; vitamina C influenţează favorabil acţiunea vitaminelor B.
Pacienţilor cu deficite în absorbţia vitaminei B12, li se administrează cu prudenţă vitamina C, deoarece
reduce conţinutul în vitamina B12 al alimentelor.

La pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, acidul ascorbic reduce timpul de protrombină.
Au fost raportate interacţiuni medicamentoase cu celuloza şi disulfiramul. Acidul ascorbic în doze mari (mai mult de 2 g/zi) poate modifica testele biologice pentru dozarea creatininei şi glucozei sanguine şi urinare. Ascorbatul nu numai că reduce agenţii care se utilizează în mod normal pentru testarea conţinutului în substanţe reducătoare, dar inactivează şi glucozoxidaza.
Acidul ascorbic interferă cu determinările transaminazelor şi lactat dehidrogenazelor plasmatice.
Concentraţiile plasmatice ale bilirubinei pot fi reduse de acidul ascorbic, astfel că prezenţa unei afecţiuni hepatice poate fi mascată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu există date despre excreţia acidului ascorbic în laptele matern, se recomandă prudenţă atunci când medicamentul se administrează în timpul alăptării.
În mai multe studii epidemiologice, utilizarea salicilaţilor în primele 4 luni de sarcină a fost asociată cu un risc crescut de malformaţii congenitale (cheilopalatoschizis, malformaţii cardiace). Aşa cum reiese dintr-un studiu prospectiv realizat pe 14800 perechi mamă-copil, administrarea acidului acetilsalicilic în doze terapeutice uzuale nu a fost asociată cu o incidenţă crescută a malformaţiilor congenitale.

Salicilaţii trebuie administraţi în timpul primului sau celui de-al doilea trimestru de sarcină numai după o atentă evaluare a raportului beneficiu terapeutic matern/risc potenţial fetal. Dacă medicamentele care conţin acid acetilsalicilic sunt utilizate de către femei în perioada de concepţie, sau în timpul primului sau celui de-al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă posibil.
Administrarea salicilaţilor în doze mari (> 300 mg pe zi) în ultimele trei luni de sarcină, poate determina prelungirea perioadei de gestaţie, închiderea prematură a canalului arterial şi inhibarea contracţiilor uterine. De asemenea, favorizează hemoragiile atât la mamă cât şi la făt.
În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandină pot expune fătul la:
- toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară);
- disfuncţie renală, care poate progresa la insuficienţă renală cu oligohidroamnioză;

Sinteza inhibitorilor de prostaglandine pot expune mama şi copilul, la sfârşitul sarcinii, la:
- posibila prelungire a timpului de sângerare, un efect anti-agregare care poate apărea chiar după administrarea unor doze foarte mici;
- inhibarea contracţiilor uterine care provoacă întârzierea sau prelungirea travaliului.
În consecinţă, acidul acetilsalicilic este contraindicat în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.

Administrarea acidului acetilsalicilic în doze mari (> 300 mg pe zi) cu puţin timp înaintea naşterii poate provoca hemoragii intracraniene, în special la prematuri.
Nu există studii la animalele de laborator privind teratogenitatea acidului ascorbic. Deşi acidul ascorbic traversează bariera fetoplacentară, nu a fost raportată toxicitate fetală după administrarea dozelor recomandate; totuşi, dozele foarte mari administrate pe toată perioada sarcinii pot produce afectare fetală.

Alăptarea
Salicilaţii şi metaboliţii lor se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Deoarece, până în prezent, după administrarea ocazională la mamă nu s-au observat reacţii adverse la sugar, întreruperea alăptării  nu este necesară. Totuşi, în cazul utilizării regulate sau a administrării de doze mari, alăptarea trebuie
întreruptă cât mai curând.
Acidul ascorbic poate fi administrat în timpul sarcinii dacă se respectă dozele recomandate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
ASPIRIN PLUS C nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Acid acetilsalicilic
Tulburări gastrointestinale
- dureri abdominale, pirozis, greaţă, vărsături;
- hemoragii gastro-intestinale manifeste (hematemeză, melenă) sau oculte care pot produce anemie feriprivă; aceste hemoragii sunt mai frecvente la doze mari;
- ulcer gastro-duodenal complicat, în anumite cazuri, cu perforaţie, cu testele de laborator şi semnele clinice confirmate.
S-au descris cazuri izolate de tulburări ale funcţiei hepatice (creşterea transaminazelor), renale şi hipoglicemie.
Tulburări ale sistemului nervos
De obicei, ameţeala şi tinitusul reprezintă simptome ale supradozajului.
Tulburări hematologice şi limfatice
Datorită efectului asupra agregării plachetare, acidul acetilsalicilic poate fi asociat cu un risc crescut de sângerare. Au fost observate hemoragii precum hemoragie perioperatorie, epistaxis, sângerări urogenitale, sângerări gingivale. Rar şi foarte rar au fost raportate sângerări serioase, precum hemoragia tractului gastro-intestinal, hemoragie cerebrală (mai ales la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată şi/sau la administrarea concomitentă de agenţi antihemostatici), care în cazuri izolate pot pune viaţa în pericol.
Hemoragiile pot duce la anemie post-hemoragică feriprivă acută şi cronică având testele de laborator şi semnele clinice precum astenie, paloare, hipoperfuzie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Urticarie, erupții cutanate, edem, prurit, rinite, congestie nazală, astm bronşic, stop cardio-respirator şi foarte rar, reacţii severe precum reacţii anafilactice.
Au fost raportate hemoliză și anemie hemolitică la pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD).
Au fost raportate reacţii adverse foarte rare de insuficiență renală și insuficiență renală acută.

Acid ascorbic
La doze mari (>1 g), pot să apară tulburari digestive (pirozis şi diaree) sau urinare (precipitarea calculilor de uraţi, cisteină şi/sau oxalaţi).
La pacienţii cu deficit de G6PD, doze mari de acid ascorbic pot provoca hemoliza.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj
Riscul de supradozaj (supradozaj terapeutic sau accidental, frecvent) există îndeosebi la vârstnici şi copii mici, cu potenţial letal.
Riscul de intoxicaţie cu salicilaţi (> 100 mg/kg/zi mai mult de 2 zile) poate rezulta prin intoxicaţie cronică cu potenţial de a pune viaţa în pericol, intoxicaţii acute (supradozaj), variind de la ingestii
accidentale la copii la intoxicaţii accidentale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Acid acetilsalicilic
După administrare orală, acidul acetilsalicilic este absorbit rapid şi complet din tractul gastrointestinal.
În timpul absorbţiei şi după, acidul acetilsalicilic este transformat în principalul său metabolit activ, acidul salicilic. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 10 - 20 minute de la administrare pentru acidul acetilsalicilic, respectiv după 0,3-2 ore pentru acidul salicilic.
Atât acidul acetilsalicilic cât şi acidul salicilic se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se distribuie rapid în tot organismul. Acidul salicilic se excretă în laptele matern şi traversează bariera
feto-placentară.
Acidul salicilic se elimină în principal prin metabolizare hepatică, cu formare de acid saliciluric, glucuronidă salicil fenolică, salicil-acil glucuronidă, acid gentizic şi acid gentizuric.
Cinetica eliminării acidului salicilic este dependentă de doză, deoarece metabolismul este limitat de capacitatea enzimelor hepatice. Ca urmare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază  între 2 - 3 ore după doze mici până la 15 ore în cazul dozelor mari. Acidul salicilic şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin rinichi.
Acid ascorbic
Acidul ascorbic se absoarbe bine din tubul digestiv la persoanele sănătoase.
Absorbţia este diminuată la cei cu hipoaciditate sau cu tranzit intestinal accelerat. La nivel intestinal, absorbţia de vitamina C se realizează împotriva gradientului de concentraţie, prin intermediul unui sistem de transport specific (transport activ). În cazul administrării unor doze mari de vitamina C, absorbţia intestinală se realizează prin transport pasiv (difuzie). Capacitatea maximă de absorbţie intestinală este de 1200 mg în 24 de ore, la o doza de 3 g/zi.

Concentraţia plasmatică fiziologică este de 0,7-1 g/100 ml. Nu este depozitat în organism, fiind necesar un aport exogen continuu. Acidul ascorbic se întâlneşte în majoritatea ţesuturilor şi organelor, dar mai ales în leucocite, glandele
endocrine şi în hepatocite. S-a demonstrat ca vitamina C traversează bariera fetoplacentară; prin urină se elimină atât acidul ascorbic nemodificat cât şi metaboliţii săi: acidul L(-)-dehidroascorbic, acidul 2,3-dioxo-L-gluconic şi acidul oxalic, în proporţii variabile. La un aport zilnic normal de vitamina C (60-100 mg), principalul metabolit ce se regăseşte în urina adultului sănătos este acidul oxalic (30-50) mg).

După administrarea pe cale orală, acidul ascorbic este absorbit în intestin prin sistemul de transport activ Na+
- dependent, cel mai eficient în intestinul proximal. Absorbţia nu este proporţională cu doza; deoarece doza zilnică orală este crescută, concentraţia de acid ascorbic în plasmă și alte fluide ale corpului nu creşte proporţional, ci tinde să atinga o limită superioară. Acidul ascorbic este filtrat glomerular și reabsorbit la nivelul tubului proximal printr-un proces activ
Na+
-dependent. Metaboliții principali excretați prin urină sunt acidul oxalic și diketogulonic.

5.3 Date preclinice de siguranţă
Acid acetilsalicilic
Profilul preclinic de siguranţă al acidului acetilsalicilic este bine documentat. În studiile la animale, salicilaţii au produs leziuni renale dar nu şi alte leziuni organice.
Studiile efectuate nu au evidenţiat potenţial mutagen sau carcinogen al acidului acetilsalicilic.
Acid ascorbic
Nu sunt disponibile.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Citrat monosodic,
Hidrogenocarbonat de sodiu,
Carbonat de sodiu anhidru,
Acid citric anhidru.

6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 plicuri multistratificate din hârtie/PE/Al/surlin a câte 2 comprimate efervescente.
Cutie cu 10 plicuri multistratificate din hârtie/PE/Al/surlin a câte 2 comprimate efervescente.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer S.R.L. Şos. Pipera Nr. 42, Etajele 1, 16, 17, Sector 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9247/2016/01- cutie cu 5 plicuri multistratificate a câte 2 comprimate efervescente 9247/2016/02 - cutie cu 10 plicuri multistratificate a câte 2 comprimate efervescente

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2016.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016