Exforge 5mg+160mg

EXFORGE®
comprimate filmate

DENUMIREA COMERCIALA
Exforge® DCI-UL SUBSTANTELOR ACTIVE Amlodipinum Valsartanum

COMPOZITIA
1 comprimat filmat contine: Exforge® 5 mg/160 mg: substante active: amlodipina – 5 mg (sub forma de besilat de amlodipina - 6,94 mg), valsartan – 160 mg. excipienti: celuloza microcristalina, crospovidona, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, polietilenglicol (macrogol) 4000, talc, hipromeloza, dioxid de titan (Е171), oxid galben de fier (Е172).
Exforge® 10 mg/160 mg: substante active: amlodipina – 10 mg (sub forma de besilat de amlodipina - 13,87 mg), valsartan – 160 mg. excipienti: celuloza microcristalina, crospovidona, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, polietilenglicol (macrogol) 4000, talc, hipromeloza, dioxid de titan (Е171), oxid galben de fier (Е172), oxid rosu de fier (Е172).

FORMA FARMACEUTICA
Comprimate filmate.

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Exforge® 5 mg/160 mg Comprimate filmate de forma ovala, de culoare galben-închis, cu margini tesite, inscriptionate „NVR” pe o fata si “ EСЕ ” - pe fata opusa. Exforge® 10 mg/160 mg Comprimate filmate de forma ovala, de culoare galben-deschis, cu margini tesite, inscriptionate „NVR” pe o fata si “ UIC ” - pe fasa opusa.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICA SI CODUL
ATC Inhibitori ai angiotensinei ІІ si blocante ale canalelor de calciu; С09DB01.

PROPRIETATILE FARMACOLOGICE
Proprietati farmacodinamice Exforge® asociaza doi compusi antihipertensivi cu mecanisme complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii cu hipertensiune esentiala: amlodipina este un blocant al canalelor de calciu, iar valsartanul – inhibitor al angiotensinei II. Asocierea acestor substante are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arteriala mai mult decât oricare dintre componente în mod individual.

2 Amlodipina
Amlodipina din Exforge® inhiba patrunderea transmembranara a ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de actiune antihipertensiv al amlodipinei se datoreaza unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producând reducerea rezistentei vasculare periferice si scaderea tensiunii arteriale. Amlodipina se leaga atât de situsurile dihidropiridinice, cât si de cele non-dihidropiridinice. Functia contractila a miocardului si a musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrarii dozelor terapeutice pacientilor cu hipertensiune arteriala, amlodipina produce vasodilatare, având ca rezultat scaderea tensiunii arteriale în clinostatism si ortostatism. Aceste scaderi ale tensiunii arteriale nu sunt însotite de modificari semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizarii pe termen lung.

Concentratiile plasmatice se coreleaza cu efectul atât la pacientii tineri, cât si la cei vârstnici. La pacientii hipertensivi cu functie renala normala, dozele terapeutice de amlodipina au produs scaderea rezistentei vasculare renale, cresterea vitezei de filtrare glomerulara si a debitului plasmatic renal real fara modificarea fractiei de filtrare sau a proteinuriei. Indicii hemodinamici ai functiei cardiace, determinati în timpul repausului sau în timpul desfasurarii activitatilor fizice (sau mers) la pacientii cu functie ventriculara normala, tratati cu amlodipina, au evidentiat, în general, o mica crestere a indicelui cardiac, fara o influenta semnificativa asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociata cu un efect inotrop negativ când este administrata în dozele din intervalul terapeutic la voluntari sanatosi, chiar si atunci când este administrata la oameni concomitent cu beta-blocante.

Amlodipina nu afecteaza functia sinoatriala nodala sau de conducere atrioventriculara la voluntari sanatosi. În cadrul studiilor clinice, în care amlodipina a fost administrata împreuna cu beta-blocante pacientilor care sufera fie de hipertensiune arteriala, fie de angina pectorala, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei. S-au raportat efecte clinice pozitive ale amlodipinei la pacientii cu angina pectorala cronica stabila, angina pectorala vasospastica si cardiopatie ischemica, care au fost demonstrate angiografic.

Valsartan
Valsartanul este un antagonist puternic, specific al receptorilor de angiotensina II, activ dupa administrare orala. Acesta actioneaza selectiv asupra receptorilor subtipului AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentratiile plasmatice crescute de angiotensina II, ca urmare a blocarii de catre valsartan a receptorilor AT1, pot stimula receptorii AT2 liberi, ceea ce echilibreaza efectul receptorilor AT1.
Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonista partiala la nivelul receptorilor AT1 si are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorii AT1 decât pentru receptorii AT2. Valsartanul nu inhiba ECA, cunoscuta si sub denumirea de kinaza II, care transforma angiotensina I în angiotensina II si degradeaza bradikinina. Nu s-a constatat existenta unor efecte adverse, mediate de bradikinina.

În cadrul studiilor clinice, în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenta tusei neproductive a fost semnificativ mai scazuta (p <0,05) la pacientii tratati cu valtarsan, decât la cei tratati cu inhibitori ECA (2,6% comparativ cu respectiv 7,9%). În cadrul unui studiu clinic la pacientii cu antecedente de tuse neproductiva în timpul tratamentului cu inhibitori ECA, 19,5% dintre subiectii studiului care au fost tratati cu valsartan si 19,0 % dintre cei care fost tratati cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% 3 dintre cei tratati cu un inhibitor ECA (p <0,05). Valsartanul nu se leaga si nu blocheaza alti receptori hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activitatii cardiovasculare.

Administrarea valsartanului pacientilor cu hipertensiune arteriala determina o scadere a tensiunii arteriale, fara a afecta pulsul. La majoritatea pacientilor actiunea antihipertensiva se manifesta peste 2 ore dupa administrarea unei singure doze orale, iar scaderea maxima a tensiunii arteriale se determina în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv dureaza peste 24 ore dupa administrare. În timpul administrarii repetate, scaderea maxima a tensiunii arteriale se atinge în general dupa 2-4 saptamâni si se mentine în timpul tratamentului de lunga durata.

Întreruperea brusca a tratamentului cu valsartan nu a fost asociata cu hipertensiune arteriala de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse. S-a stabilit, ca valsartanul reduce semnificativ nivelul spitalizarii pacientilor cu insuficienta cardiaca cronica (NYHA de clasa II-IV). Un efect mai simtitor s-a atins la pacientii, care nu au primit anterior inhibitorii ECA sau beta-blocante. S-a stabilit, de asemenea, ca valsartanul reduce riscul decesului în urma bolilor cardiovasculare la pacientii stabili clinic cu patologia ventriculului stâng sau disfunctie ventriculara stânga dupa infarctul miocardic. Proprietati farmacocinetice Amlodipina si valsartanul prezinta o farmacocinetica lineara.

Amlodipina
Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice de amlodipina în monoterapie, concentratia plasmatica maxima de amlodipina se atinge dupa 6-12 ore. S-a calculat, ca biodisponibilitatea absoluta se situeaza între 64% si 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectata de ingerarea de alimente. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipina au demonstrat, ca la pacientii hipertensivi aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leaga de proteinele plasmatice.
Amlodipina este metabolizata în proportie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliti inactivi.

Eliminarea amlodipinei din plasma este bifazica, cu un timp de înjumatatire terminal prin eliminare de aproximativ 30 pâna la 50 ore. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins dupa o administrare continua timp de 7-8 zile. Zece la suta din cantitatea initiala de amlodipina si 60% din metabolitii sai se excreta prin urina. Valsartan Absorbtie Dupa administrarea orala de valsartan în monoterapie, concentratia plasmatica maxima de valsartan se atinge dupa 2-4 ore. Biodisponibilitatea absoluta medie este de 23%. Valsartanul prezinta o cinetica de degradare multiexponentiala (t½α <1 ora si t½ß aproximativ 9 ore).
Alimentele diminueaza expunerea (calculata cu ajutorul AUC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentratia plasmatica maxima (Cmax) - cu aproximativ 50%, desi începând cu 8 ore dupa administrarea dozei, concentratiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scaderea AUC nu este însotita de o diminuare semnificativa din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel, valsartanul putând fi administrat cu sau fara alimente.

Distributie
Volumul de distributie al valsartanului la starea de echilibru, dupa administrarea intravenoasa, este de aproximativ 17 litri, indicând ca valsartanul nu se distribuie în proportie mare în tesuturi. Valsartanul se leaga intens de proteinele plasmatice (94- 97%), în principal de albumina plasmatica. Biotransformare Valsartanul nu se metabolizeaza în mod semnificativ, doar 20% din doza fiind recuperata sub forma de metaboliti. În plasma s-au identificat concentratii scazute ale 4 unui hidroximetabolit (sub 10% din AUC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare Valsartanul se elimina în principal prin fecale (aproximativ 83% din doza) si urina (aproximativ 13% din doza), în principal sub forma nemetabolizata. În urma administrarii intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/ora, iar clearance-ul sau renal este de 0,62 l/ora (aproximativ 30% din clearanceul total). Timpul de înjumatatire al valsartanului este de 6 ore.

Amlodipina/Valsartan
Dupa administrarea orala de Exforge®, concentratiile plasmatice maxime ale valsartanului si amlodipinei se ating dupa 3 si respectiv 6-8 ore. Viteza si gradul de absorbtie al Exforge® sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului si amlodipinei când sunt administrate sub forma de comprimate individuale. Populatii speciale de pacienti Insuficienta renala Farmacocinetica amlodipinei nu este influentata în mod semnificativ de insuficienta renala. Nu s-a observat nici o corelatie între functia renala (evaluata dupa clearanceul creatininei) si expunerea sistemica la valsartan (evaluata dupa AUC) la pacientii cu insuficienta renala cu grade diferite de severitate.
De aceea, pacientilor cu insuficienta renala usoara pâna la moderata se va administra doza initiala obisnuita. Insuficienta hepatica Pacientii cu insuficienta hepatica prezinta un clearance al amlodipinei scazut, ceea ce determina o crestere a AUC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacientii cu o boala cronica hepatica usoara pâna la moderata expunerea (evaluata în functie de valorile AUC) la valsartan este dubla fata de cea observata la voluntarii sanatosi (care au caracteristici similare în ceea ce priveste vârsta, sexul si greutatea). Trebuie sa se manifeste prudenta în privinta pacientilor cu boala hepatica.

INDICATII TERAPEUTICE
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale. Exforge® este indicat pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat prin monoterapie.

DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Exforge® poate fi administrat pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat prin monoterapie cu amlodipina sau valsartan. Doza recomandata de Exforge® este de un comprimat pe zi. Se recomanda administrarea Exforge® cu putina apa. Pentru comoditate, pacientii, carora li se administreaza valsartan si amlodipina sub forma de comprimate/capsule separate, pot fi trecuti la tratamentul cu Exforge® având componentele în aceleasi doze. Exforge® poate fi administrat ca terapie de prima linie la pacientii la care poate fi necesara administrarea mai multor antihipertensive pentru a atinge nivelul scontat al tensiunii arteriale. La selectarea Exforge® în calitate de terapie de prima linie pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale se va evalua raportul risc/beneficiu de la administrarea preparatului.
Doza zilnica este de 1 comprimat de 5 mg/160 mg Exforge® pe zi sau 1 comprimat 10 mg/160 mg Exforge® pe zi. Doza poate fi majorata peste 1-2 saptamâni de tratament pâna la doza maxima 10 mg/320 mg (10 mg dupa componenta amlodipinei, 320 mg dupa componenta valsartanului).

Grupe speciale de pacienti Tulburari ale functiei renale
Pentru pacientii cu tulburari usoare si moderate ale functiei renale nu este necesara ajustarea dozei. 5 Tulburari ale functiei hepatice Exforge® se va administra cu precautie pacientilor cu tulburari ale functiei hepatice sau cu maladii obstructive ale cailor biliare. Se va lua în considerare utilizarea unei doze minime de amlodipina. Cea mai mica concentratie de Exforge® contine 5 mg amlodipina.

Pacienti pediatrici (cu vârsta sub 18 ani) Exforge® nu se va administra pacientilor cu vârsta sub 18 ani, în lipsa datelor privind inofensivitatea si siguranta preparatului. Pacientii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Deoarece ambele componente ale medicamentului sunt bine tolerate la utilizarea dozelor analogice atât la pacientii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani), cât si la cei mai tineri, nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii vârstnici. Se va lua în considerare utilizarea dozei minime de amlodipina. Cea mai mica concentratie de Exforge® contine 5 mg amlodipina.

REACTII ADVERSE
Reactiile adverse au fost ordonate în functie de frecventa, dupa organe si sisteme folosind Conventia MedDRA privind frecventa
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile). În cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescatoare a gravitatii.

Infectii si infestari: frecvente – nazofaringita, simptome pseudogripale.
Tulburari ale sistemului imunitar: rare – hipersensibilitate.
Tulburari oculare: rare – tulburari de vedere.
Tulburari psihice: rare – agitatie.
Tulburari ale sistemului nervos: frecvente – cefalee; mai putin frecvente – ameteala, somnolenta, ameteala posturala, parestezie.
Tulburari acustice si vestibulare: mai putin frecvente - vertij; rare – acufene.
Tulburari cardiace : mai putin frecvente – tahicardie, palpitatii; rare – sincopa.
Tulburari vasculare: mai putin frecvente – hipotensiune arteriala ortostatica; rare – hipotensiune arteriala.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: mai putin frecvente – tuse, durere faringo-laringiana.
Tulburari gastrointestinale: mai putin frecvente – diaree, greata, dureri abdominale, constipatie, xerostomie. Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: mai putin frecvente – eruptii cutanate, eritem; rare – hiperhidroza, exantem, prurit. Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: mai putin frecvente – tumefierea articulatiilor, dureri lombare, artralgie; rare – spasme musculare, senzatie de greutate.
Tulburari renale si ale cailor urinare: rare – polachiurie, poliurie, cresterea nivelului de azot în urina.
Tulburari ale aparatului genital si sânului: rare – disfunctie erectila.
Tulburari generale: rare – edeme, edeme moi, edem facial, edem al membrelor inferioare, fatigabilitate, astenie, bufeuri.

Informatii suplimentare privind componentele.
Evenimentele adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale pot constitui posibile evenimente adverse pentru Exforge®, chiar daca nu au fost observate în timpul studiilor clinice asupra acestui medicament. 6 Amlodipina Deoarece studiile clinice cu administrarea amlodipinei au fot efectuate într-un diapazon vast de variatii, datele privind reactiile adverse semnalate în cursul studiilor clinice ale preparatului nu pot fi extrapolate cu datele studiilor clinice ale altui preparat si pot sa nu reflecte datele observate în practica clinica.

Alte evenimente adverse raportate în cadrul studiilor clinice cu amlodipina în monoterapie, indiferent de relatia de cauzalitate cu medicamentul investigat, au fost urmatoarele:
Reactiile adverse observate la administrarea amlodipinei în monoterapie
Tulburari oculare: mai putin frecvente – diplopie.
Tulburari hematologice si limfatice: foarte rare – trombocitopenie, leucopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar: foarte rare – reactii alergice.
Tulburari metabolice si de nutritie: foarte rare – hiperglicemie.
Tulburari psihice: mai putin frecvente – insomnie, instabilitate emotionala.
Tulburari ale sistemului nervos: mai putin frecvente – tremor, hipoestezie, disgeuzie; foarte rare – neuropatie periferica, hipertonus.
Tulburari cardiace: foarte rare – aritmie, bradicardie, fibrilatie atriala, tahicardie ventriculara, infarct de miocard.
Tulburari vasculare: foarte rare – vasculita.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: mai putin frecvente – dispnee, rinita.
Tulburari gastrointestinale: mai putin frecvente – voma, dispepsie; foarte rare – pancreatita, gastrita, hiperplazia gingiilor. Tulburari hepatobiliare: foarte rare – hepatita, icter.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: mai putin frecvente – alopecie, purpura, modificarea culorii tegumentelor, fotosensibilizare; foarte rare – edem angoneurotic, urticarie, eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: mai putin frecvente – mialgie.
Tulburari renale si ale cailor urinare: mai putin frecvente – tulburari de mictiune, nicturie.
Tulburari ale aparatului genital si sânului: mai putin frecvente – ginecomastie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: mai putin frecvente – durere, stare generala de rau, dureri toracice. Investigatii diagnostice: mai putin frecvente – scadere ponderala, majorare ponderala; foarte rare – majorarea activitatii enzimelor hepatice (preponderent datorita colestazei).

Valsartan
Alte evenimente adverse raportate în cadrul studiilor clinice cu valsartan în monoterapie, indiferent de relatia de cauzalitate cu medicamentul investigat, au fost urmatoarele:
Reactiile adverse observate la administrarea valsartanului în monoterapie
Tulburari hematologice si limfatice: cu frecventa necunoscuta – scaderea hemoglobinei, reducerea hematocritului, trombocitopenie, neutropenie.
Tulburari ale sistemului imunitar: cu frecventa necunoscuta – hipersensibilitate, inclusiv boala serului.
Tulburari metabolice si de nutritie: cu frecventa necunoscuta – hiperkaliemie.
Tulburari vasculare: cu frecventa necunoscuta – vasculita.
Tulburari hepatobiliare: cu frecventa necunoscuta – majorarea valorilor indicilor functiei hepatice, inclusiv hiperbilirubinemie.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: cu frecventa necunoscuta –edem angoneurotic, dermatita buloasa.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: cu frecventa necunoscuta – mialgie.

Tulburari renale si ale cailor urinare: cu frecventa necunoscuta – insuficienta renala si afectarea functiei renale, hipercreatininemie. În timpul studiilor clinice la pacientii cu hipertensiune arteriala s-au semnalat urmatoarele reactii adverse, fara o legatura de cauzalitate cu preparatul cercetat: insomnie, scaderea libido-ului, faringita, rinita, sinuzita, infectii ale cailor respiratorii superioare, infectii virale.

CONTRAINDICATII
Hipersensibilitate la amlodipina, valsartan sau la oricare dintre excipienti.

Sarcina si perioada de alaptare.
Administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinici, inclusiv valsartan, sau a inhibitorilor enzimelor de conversie a angiotensinei cu aliskiren la pacientii cu diabet zaharat tip II.

SUPRADOZAJ
Nu exista experienta privind supradozajul cu Exforge®.
Simptome: principalul simptom al unui supradozaj cu valtarsan este posibil sa fie hipotensiunea arteriala marcata si o stare de ameteala.
Supradozajul cu amlodipina poate determina vasodilatatie periferica excesiva si, posibil, tahicardie reflexa. S-au raportat hipotensiune sistemica pronuntata si potential prelungita pâna la soc cu sfârsit letal.

Tratament: daca ingerarea a avut loc recent, se poate lua în considerare inducerea vomei sau lavajul gastric. S-a demonstrat, ca administrarea de carbune activat imediat dupa sau pâna la doua ore de la ingerarea amlodipinei, reduce semnificativ absorbtia de amlodipina. Hipotensiunea arteriala semnificativa din punct de vedere clinic, cauzata de un supradozaj cu Exforge® impune asigurarea de asistenta cardiovasculara activa, incluzând monitorizarea frecventa a functiilor cardiace si respiratorii, asezarea extremitatilor într-o pozitie superioara fata de restul corpului si supravegherea volumului circulant si a cantitatii de urina produsa.
Un vasoconstrictor poate fi administrat pentru restabilirea tonusului vascular si a tensiunii arteriale cu conditia ca utilizarea sa sa nu fie contraindicata.
Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocarii canalelor de calciu. Este putin probabil ca amlodipina si valsartanul sa fie eliminate prin hemodializa.

ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE DE UTILIZARE
Pacienti cu depletie sodica si/sau de lichid S-a observat o hipotensiune arteriala pronuntata printre pacientii cu hipertensiune arteriala fara complicatii, care au fost tratati cu Exforge®. În cazul pacientilor cu sistemul renina-angiotensina activat (cum sunt pacientii cu depletie de lichid si/sau de sodiu carora li se administreaza doze mari de diuretice), carora li se administreaza inhibitori ai receptorilor angiotensinei, poate aparea hipotensiunea arteriala simptomatica. Se recomanda corectarea acestei stari înainte de administrarea Exforge® sau o supraveghere medicala atenta la începutul tratamentului.

Daca apare hipotensiunea arteriala dupa administrarea Exforge®, pacientul trebuie mentinut în pozitie orizontala si, daca este cazul, trebuie sa i se administreze o perfuzie intravenoasa cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat pâna la stabilizarea tensiunii arteriale.

Hiperkaliemie
Administrarea concomitenta a suplimentelor cu potasiu, diuretice care retin potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat, care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste concentratia plasmatica a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizata cu prudenta si monitorizarea frecventa a concentratiilor serice a potasiului.
Sistarea terapiei cu beta-adrenoblocatori
8 Amlodipina nu este un beta-blocant si de aceea nu protejeaza de complicatiile, ce pot aparea la o întrerupere brusca a tratamentului cu beta-blocantei. De aceea doza betablocantelor se va scadea treptat. Stenoza arterei renale Nu sunt disponibile date privind utilizarea Exforge® la pacientii cu stenoza unilaterala sau bilaterala de artera renala.

Transplant renal
Pâna în prezent, nu exista date privind siguranta utilizarii Exforge® de catre pacientii carora li s-a efectuat recent un transplant renal. Tulburari ale functiei hepatice Valsartanul se elimina, în general, nemetabolizat prin bila, în timp ce amlodipina este metabolizata în proportie mare de catre ficat.
Se recomanda prudenta deosebita la administrarea Exforge® la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pâna la moderata sau cu tulburari biliare obstructive.
Tulburari ale functiei renale Nu este necesara ajustarea dozei de Exforge® la pacientii cu insuficienta renala usoara pâna la moderata.

Se recomanda precautie în cazul pacientilor cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 10 ml/min), deoarece nu sunt date privind utilizarea Exforge® la astfel de pacienti. Se va evita administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinici, inclusiv valsartan, sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei cu aliskiren la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min) Stenoza valvulara aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva

Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomanda precautie deosebita la pacientii care sufera de stenoza aortica sau mitrala sau de cardiomiopatie hipertrofica obstructiva. Exforge® se va administra cu precautie pacientilor cu angina pectorala instabila. Edem angioneurotic Exista relatari despre edem angioneurotic, inclusiv edem al laringelui si a fantei vocale, ce conduce la obstructionarea cailor respiratorii si/sau edem facial, labial, laringian si/sau al limbii la pacientii care administreaza valsartan. Unii pacienti prezinta antecedente de edem angioneurotic indus de alte medicamente, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.

La pacientii la care se dezvolta edem angioneurotic se va sista imediat administrarea preparatului si tratamentul cu Exforge® nu se va relua ulterior. Pacienti cu insuficienta cardiaca/dupa infarct de miocard suportat În general, blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, se vor administra cu precautie pacientilor cu insuficienta cardiaca congestiva severa (clasa functionala IIIIV dupa NYHA).

La pacientii, functia renala a carora este dependenta de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de ex. pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor angiotensinici a fost asociata cu oligurie si/sau azotemie progresiva, si, în cazuri rare – cu insuficienta renala acuta si/sau sfârsit letal. Investigarea pacientilor cu insuficienta cardiaca sau dupa infarct de miocard suportat trebuie sa includa în mod obligatoriu aprecierea functiei renale.

Pacienti cu infarct miocardic acut Exacerbarea anginei pectorale si infarctul acut de miocard se pot dezvolta dupa administrarea primei doze de amlodipina sau dupa majorarea dozei, în special la pacientii cu maladii obstructive ale arterelor coronariene. Blocul dublu al sistemului renina-angiotensina (SRA) Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinici, inclusiv valsartan cu alte remedii care blocheaza SRA, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau alsikiren.

9 Administrarea în sarcina si perioada de alaptare
Având în vedere mecanismul de actiune al antagonistilor amgiotenzinei II, nu este exclus riscul pentru fat. În timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina, inhibitorii enzimei de conversie a angiotenzinei ІІ (clasa de substante care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina) pot determina vatamarea si moartea fatului.

În afara de aceasta, în baza datelor retrospective, utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în trimestrul I de sarcina este legata de riscul potential al viciilor înnascute ale fatului. S-au raportat cazuri de avort spontan, oligoamnion si tulburari ale functiei renale la nou-nascuti, daca femeia gravida a luat valsartan fara intentie.

Ca si oricare alt preparat, care actioneaza direct asupra sistemului renina- angiotensina, Exforge® nu se va indica femeilor gravide sau femeilor care planifica o sarcina.
Medicii, care prescriu oricare preparat cu actiune asupra sistemului renina- angiotenzina, trebuie sa previna femeia care planifica o sarcina despre riscul potential asupra fatului. Daca se constata existenta unei sarcini în timpul tratamentului, Exforge® trebuie întrerupt cât mai curând posibil. Nu se cunoaste daca valsartanul si/sau amlodipina se excreta în laptele matern la om.
La necesitatea administrarii în perioada de alaptare se va suspenda alaptarea la sân.

Copii
Nu s-au efectuat studii privind tratamentul cu Exforge® la copii cu vârsta sub 18 ani. Pâna la obtinerea unui volum mai complet de informatii, Exforge® nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu vârsta sub 18 ani.

Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii care semnaleaza ameteala sau slabiciune generala dupa administrarea preparatului trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau alte activitati potential periculoase.

INTERACTIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACTIUNI
Interactiuni legate de amlodipina În monoterapie, amlodipina a fost administrata în conditii de siguranta împreuna cu: diuretice tiazidice, beta-blocante, inhibitori ECA, nitrati cu actiune pe termen lung, nitroglicerina administrata sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, maalox (hidroxid de aluminiu gel, hidroxid de magneziu, simeticona), cimetidina, antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice si medicamente hipoglicemiante orale.

Simvastatina
Administrarea concomitenta a dozelor repetate de amlodipina 10 mg si simvastatina 80 mg a condus la majorarea cu 77% a expunerii la simvastatina în comparatie cu administrarea simvastatinei în monoterapie. Se recomanda limitarea dozei de simvastatina la 20 mg pe zi la pacientii care administreaza concomitent amlodipina. Inhibitorii CYP 3A4 Administrarea concomitenta a diltiazemului în doza zilnica 180 mg cu amlodipina 5 mg la vârstnici cu hipertensiune arteriala a condus la majorarea de 1,6 ori a expunerii sistemice la amlodipina. Cu toate acestea, inhibitorii puternici ai CYP 3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pot majora concentratia plasmatica a amlodipinei într-o masura mai mare decât diltiazemul.
Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitorii CYP 3A4. Suc de grapefruit La utilizarea concomitenta cu suc de grapefruit expunerea la amlodipina poate creste datorita inhibarii CYP3A4. Cu toate acestea, consumul concomitent a 240 ml suc de grapefruit cu o doza perorala de amlodipina 10 mg la 20 voluntari sanatosi nu a afectat în mod semnificativ farmacocinetica amlodipinei. 10 Inductorii CYP 3A4 Nu exista informatii privind efectele cantitative ale inductorilor CYP 3A4 fata de amlodipina.

Pacientii vor fi monitorizati privind raspunsul clinic adecvat la administrarea concomitenta a amlodipinei cu inductorii CYP 3A4. Litiu S-a semnalat majorarea reversibila a concentratiei plasmatice de litiu si aparitia toxicitatii la administrarea concomitenta cu inhibitorii ECA sau antagonistii receptorilor angiotensinei II. Se recomanda monitorizarea riguroasa a concentratiei litiului la administrraea concomitenta.

La administrarea unui diuretic, riscul toxicitatii litiului poate creste cu la administrarea Exforge®. Interactiuni legate de valsartan Blocul dublu al sistemei renina-angiotensina (SRA) de catre antagonistii receptorilor angiotensinici, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau aliskiren: administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinici, inclusiv valsartan, cu alte medicamente cu actiune asupra SRA este legata cu majorarea incidentei hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei, modificarii functiei renale în comparatie cu monoterapia. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, functiei renale, nivelului electrolitilor la pacientii care administreaza Exforge® si alte medicamente care influenteaza asupra SRA.

Se va evita administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinici, inclusiv valsartan, sau a inhibitorilor ECA cu aliskiren la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). În monoterapia cu valtarsan nu s-au observat interactiuni semnificative din punct de vedere clinic cu urmatoarele medicamente: cimetidina, warfarina, furosemid, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida. Utilizarea concomitenta cu suplimente de potasiu, diuretice ce retin potasiul, cu alte preparate care pot creste concentratia potasiului (heparine, etc.), se va face cu precautie.

Se va lua în vedere monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice a potasiului. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei II La administrarea concomitenta a antagonistilor angiotensinei II cu AINS poate avea loc diminuarea efectului antihiertensiv.
Mai mult ca atât, la pacientii vârstnici cu volum plasmatic redus (inclusiv la pacientii care administreaza diuretice) sau cu functia renala compromisa administrarea concomitenta a antagonistilor angiotensinei II cu AINS poate majora riscul de afectare a functiei renale.
Se recomanda monitorizarea functiei renale la initierea sau la modificarea terapiei cu valsartan la pacientii care administreaza concomitent AINS.

Transportori Conform studiilor in vitro, efectuate pe tesut hepatic uman, valsartanul este un substrat al transportorului recaptarii hepatice OATPB1 si substrat pentru transportorul afluxului hepatic MRP2. Administrarea concomitenta a inhibitorilor transportorului recaptarii (rifampicina, ciclosporina) sau a transportorului afluxului (ritonavir) pot potenta actiunea sistemica a valsartanului.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate filmate 5 mg/160 mg si 10 mg/160 mg. Câte 14 comprimate filmate în blister, câte 1 sau 2 blistere împreuna cu instructiunea pentru administrare plasate în cutie de carton.

PASTRARE A se pastra la loc uscat, la temperatura sub 30ºC, în ambalajul original. A nu se lasa la îndemâna si vederea copiilor! 11

TERMEN DE VALABILITATE 3 ani. A nu se utiliza dupa data de expirare indicata pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL Cu prescriptie medicala.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI Iunie 2015

DETINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE Novartis Pharma AG, Elvetia.

NUMELE SI ADRESA PRODUCATORULUI
Novartis Farmaceutica S.A., Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spania. La aparitia oricarei reactii adverse informati sectia de farmacovigilenta a Agentiei Medicamentului si Dispozitivelor Medicale (tel.: 022-88-43-38)