Fluzon 150mg comp.

FLUZON 150
comprimate filmate

DENUMIREA COMERCIALA
Fluzon 150

DCI-ul substantei active Fluconazolum

COMPOZITIA
1 comprimat filmat contine:
substanta activa: fluconazol 150 mg; excipienti: nucleul: hidrogenofosfat de calciu, amidon de porumb, stearat de magneziu, talc, crosarmeloza de sodiu; filmul: hidroxipropilmetilceluloza, dioxid de titan, propilenglicol 6000.

FORMA FARMACEUTICA
Comprimate filmate

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Comprimate filmate de culoare alba, rotunde, biconvexe, netede, plate din ambele parti.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICA
si codul ATC
Antimicotice de uz sistemic, derivati de triazol, J02AC01

PROPRIETATILE FARMACOLOGICE
Proprietati farmacodinamice Fluconazolul este un este un agent antifungic din clasa triazolilor, este un inhibitor potent si selectiv al enzimelor fungice, necesare pentru sinteza de ergosterol. Au fost raportate cazuri de suprainfectie cu specii de Candida altele decât Candida albicans, care sunt de multe ori în mod inerent nesensibile la fluconazol (de exemplu Candida krusei). În asemenea cazuri este necesar tratament antifungic alternativ.
Fluconazolul are specificitate mare pentru enzimele citocromului P450 fungic. S-a aratat ca ingestia de 50 mg fluconazol zilnic pentru 28 de zile nu a afectat concentratiile plasmatice ale testosteronului la barbati sau concentratiile plasmatice ale hormonilor steroidieni la femeile cu potential fertil. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg pâna la 400 mg pe zi nu prezinta niciun efect clinic semnificativ asupra concentratiei de steroizi endogeni sau asupra raspunsului stimulat de ACTH la voluntari sanatosi de sex masculin. Studii de interactiune cu antipirina arata ca dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazolul nu afecteaza metabolizarea acesteia. Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrarii orale si a celei intravenoase.
Dupa administrarea orala, fluconazolul este bine absorbit si concentratiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemica) sunt de peste 90% din concentratiile obtinute prin administrare intravenoasa. Absorbtia orala nu este afectata de ingestia concomitenta de alimente. Concentratiile plasmatice maxime în conditii de administrare à jeun apar între 0,5 si 1,5 ore de la administrare cu timpul de înjumatatire de eliminare plasmatic  de aproximativ 30 ore. Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza administrata. 90% din concentratiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obtinute dupa 4-5 zile de administrare multipla a dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încarcare (în prima zi), dubla fata de doza zilnica, permite obtinerea unei concentratii plasmatice de 90% din concentratia de echilibru din ziua a 2-a. Volumul
aparent de distributie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scazut (11-12%). Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentratiile de fluconazol în saliva si sputa sunt similare cu cele plasmatice. La pacientii cu meningite fungice, concentratia fluconazolului în lichidul cefalorahidian (LCR) este aproximativ 80% din concentratia plasmatica. În stratul cornos, derma, epiderma si glandele sudoripare se obtin concentratii crescute de fluconazol, superioare concentratiilor plasmatice. Fluconazolul se acumuleaza în stratul cornos. La o doza de 50 mg o data pe zi, concentratia de fluconazol dupa 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentratia era înca 5,8 µg/g. Calea principala de excretie este cea renala, aproximativ 80% din doza administrata eliminându-se în urina sub forma nemodificata. Clearance-ul fluconazolului este proportional cu cel al creatininei. Nu exista dovezi despre existenta metabolitilor circulanti.
Timpul lung de înjumatatire plasmatica reprezinta baza rationala pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale.

INDICATII TERAPEUTICE
Fluconazolul este indicat în tratamentul infectiei fungice locale sau sistemice cauzate
de fungi susceptibili.
1. Candidoza vulvovaginala.
2. Candidoza orofaringiana.
3. Candidoza esofagiana.
4. Infectii candidozice sistemice severe, de exemplu infectii ale tractului urinar, pneumonie, peritonita, endocardita.
5. Infectii criptococice, de exemplu meningita, pneumonia, etc.
6. Coccidiomicoze, de exemplu meningita, infectii pulmonare sau diseminate.
7. Infectii ale tractului respirator cauzate de Aspergillus fumigatus.

DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Preparatul se administreaza oral.
Fluconazol poate fi administrat pe cale orala si în perfuzie intravenoasa, în functie de forma farmaceutica.
Tratamentul intravenos se recomanda pentru pacientii, care nu pot tolera sau nu pot administra intern preparatul. Regimul de dozare este similar pentru ambele cai de administrare. Perfuzia intravenoasa cu fluconazol se va administra o data pe zi cu rata maxima de 200 mg/ora. Administrarea unei doze de încarcare, dubla fata de doza zilnica, permite obtinerea unei concentratii plasmatice din concentratia de echilibru din ziua a 2-a de tratament.
Candidoza vulvovaginala: se administreaza 150 mg fluconazol, în priza unica. Candidoza orofaringiana: se administreaza doza de încarcare de 200 mg în prima zi, urmata de 100 mg o data pe zi. Tratamentul trebuie continuat timp de cel putin doua saptamâni pentru a reduce riscul de recadere.
Candidoza esofagiana: se administreaza o singura doza de 200 mg în prima zi, urmata de 100 mg o data pe zi. Tratamentul trebuie continuat timp de cel putin trei saptamâni. Candidoze sistemice: se administreaza o singura doza de 400 mg în prima zi, apoi 200 mg o data pe zi timp de 4 saptamâni. Meningita criptococica: doza uzuala pentru adulti constituie o singura doza de 400 mg în prima zi de tratament, apoi 200-400 mg o data pe zi. Tratamentul va continua timp de 10-12 saptamâni dupa ce LCF devine steril.
Prevenirea recaderii în meningita criptococica: se recomanda doza de întretinere de 200 mg.
Tratamentul meningitei coccidiomicice: doza recomandata constituiec 100-400 mg odata pe zi. Utilizarea preparatului la copii Desi utilizarea fluconazolului nu a fost studiata extensiv la copii, doza de 3-6 mg/ kg/zi, a fost utilizata în conditii de siguranta la copii din grupa de vârsta de la 3 pâna la 13 ani. Insuficienta renala
La pacientii adulti cu tulburarea functiei renale poate fi administrata doza initiala de încarcare de 50 mg pâna la 400 mg (în functie de tipul de infectie) urmate de doze zilnice de întretinere pe baza clearance-ului creatininei Clearance-ul creatininei Doza zilnica uzuala, % >50 100% 21-50 50% 11-20 25%

REACTII ADVERSE
Fluconazol, în general, este bine tolerat.
La unii pacienti, în special cei cu boli grave, cum ar fi SIDA si cancer, în timpul tratamentului cu fluconazol si agenti comparativi au fost observate modificari ale
rezultatelor testelor functiei renale si hematologice si anomalii ale functiei hepatice, dar semnificatia clinica si relatia cu tratamentul este incerta. Conventia MedDRA privind frecventa
Foarte frecvente (>1/10) Frecvente (>1/100 si <1/10) Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100) Rare (>1/10000 si <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice: mai putin frecvente – anemie; rare – agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie. Tulburari ale sistemului imunitar: rare – anafilaxie. Tulburari metabolice si de nutritie: mai putin frecvente – scaderea apetitului; rare – hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hipokalemie.
Tulburari psihice: mai putin frecvente – insomnie, somnolenta. Tulburari ale sistemului nervos: frecvente – cefalee; mai putin frecvente – convulsii, ameteala, parestezie, disgeuzie; rare – tremor. Tulburari acustice si vestibulare: mai putin frecvente – vertij. Tulburari cardiace: rare – torsada vârfurilor, prelungirea intervalului QT.
Tulburari gastrointestinale: frecvente – durere abdominala, diaree, greata, varsaturi; mai putin frecvente – dispepsie, flatulenta, xerostomie Tulburari hepatobiliare: frecvente – cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, cresterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei, cresterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline; mai putin frecvente – colestaza, icter, cresterea valorilor serice ale bilirubinei; rare – insuficienta hepatica, necroza hepatocelulara, hepatita, tulburari hepatocelulare. Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: frecvente – eruptii cutanate; mai putin frecvente – prurit, urticarie, transpiratie abundenta, eruptie iatrogena; rare –necroliza
epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, pustuloza exantemoasa acuta generalizata, dermatita exfoliativa, edem angioneurotic, edemul fetei, alopecie.  Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: mai putin frecvente –
mialgie. Tulburari generale si la locul de administrare: mai putin frecvente – fatigabilitate, stare generala de rau, astenie, febra. Populatia pediatrica Modelul si incidenta reactiilor adverse si modificarile rezultatelor investigatiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii si adolescenti, cu exceptia indicatii de candidoza generala, sunt comparabile cu cele observate la adulti.

CONTRAINDICATII
Hipersensibilitate la fluconazol sau alti compusi azolici înruditi, înruditi sau la oricare
dintre excipienti. Este contraindicata administrarea de terfenadina la pacientii care sunt în tratament cu fluconazol în doze multiple de 400 mg sau mai mari pe zi, pe baza rezultatelor unui
studiu de interactiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc
intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea citocromului P450 (CYP) 3A4, precum cisaprida, astemizol, pimozida, chinidina la pacientii aflati în tratament cu fluconazol.

SUPRADOZAJ
Au existat raportari privind supradozajul medicamentului fluconazol, fiind raportate halucinatii si comportament paranoid. În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic si de sustinere (lavaj
gastric, daca este necesar). Fluconazolul este excretat în proportie mare pe cale urinara; diureza fortata creste
probabil rata de eliminare. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.

ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE DE UTILIZARE
Fluconazol trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica. Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatica severa, uneori letala, în special la pacienti cu afectiuni severe de fond. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociata tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nici o relatie evidenta cu doza zilnica totala, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacientilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibila la întreruperea tratamentului. Pacientii care prezinta valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu
fluconazol trebuie sa fie monitorizati atent, pentru a se observa eventuala aparitie a unor afectiuni hepatice mai severe. Administrarea fluconazolului trebuie întrerupta în cazul dezvoltarii semnelor si simptomelor ale bolii hepatice, care pot fi atribuite tratamentului cu fluconazol. Unii pacienti au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reactii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Pacientii cu SIDA prezinta o tendinta mai crescuta la reactii cutanate severe la multe medicamente. Daca apare eruptie cutanata tranzitorie atribuita fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala, se va întrerupe tratamentul cu fluconazol. Daca pacientii cu infectii fungice invazive sau sistemice dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, vor fi monitorizati cu atentie si în cazul aparitiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.
În cazul administrarii concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina, pacientii trebuie monitorizati atent. Precum si în cazul altor azoli, au fost raportate cazuri rare de soc anafilactic. Tratamentul cu anumiti derivati azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu alungirea intervalului QT electrocardiografic. În cadrul supravegherii de dupa punere pe piata, au fost rareori raportate cazuri de alungire a intervalului QT si torsada a
vârfurilor la pacienti carora li s-a administrat fluconazol. Acesti pacienti erau în  evidentele medicale cu afectiuni severe, cu factori multipli de risc, precum afectiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice si medicatie concomitenta cu potential iatrogen. La pacientii cu astfel de afectiuni predispozante la tulburari de ritm cardiac,
se recomanda administrarea cu prudenta a medicamentului. Preparatul se va administra cu precautie la pacientii cu insuficienta renala. Administrarea în sarcina si perioada de alaptare
Sarcina Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard (<200 mg/zi), administrate ca doza unica sau doze multiple în timpul
primului trimestru de sarcina, nu au evidentiat efecte toxice daunatoare asupra fatului. Au fost raportate anomalii congenitale multiple la sugarii ai caror mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legatura dintre aceste anomalii si tratamentul cu fluconazol este neclara.
Studiile la animale au evidentiat efecte teratogene. Administrarea fluconazolului în timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia pacientelor cu infectii fungice severe, sau care pun în pericol viata si în care fluconazolul poate fi folosit daca beneficiul anticipat este mai mare decât riscul posibil asupra fatului.
Fluconazolul apare în laptele uman în concentratii similare cu cele plasmatice si de aceea nu se recomanda femeilor care alapteaza. Influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Pacientii trebuie atentionati asupra faptului ca în timpul tratamentului cu fluconazol pot sa apara în unele cazuri ameteli sau convulsii, ceea trebuie de luat în vedere la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

INTERACTIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACTIUNI
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente este contraindicata:
Cisaprida La pacientii la care s-au administrat concomitent fluconazol si cisaprida au fost raportate cazuri de reactii adverse cardiovasculare, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doza de 200 mg o data pe zi, concomitent cu cisaprida în doza de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o crestere
semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si prelungirea intervalului QT. Tratamentul asociat cu fluconazol si cisaprida este contraindicat. Terfenadina S-au desfasurat studii de interactiune datorita aparitiei unor aritmii grave, secundare alungirii intervalului QTc la pacienti care erau în tratament cu azoli antifungici si concomitent utilizau terfenadina. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doza zilnica de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu in care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg si 800 mg s-a demonstrat
ca administrarea concomitenta de terfenadina si fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicata folosirea concomitenta de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari cu terfenadina. Administrarea concomitenta de fluconazol în doze
zilnice mai mici de 400 mg si terfenadina trebuie monitorizata cu atentie. Astemizol Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol poate determina scaderea clearance-ului astemizolului. Cresterea concentratiei plasmatice a astemizolului rezultata poate determina prelungirea intervalului QT si aparitia, în cazuri rare, a
torsadei vârfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol este contraindicata.
Pimozida Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida poate determina inhibarea metabolizarii pimozidei. Cresterea concentratiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT si, în  cazuri rare, aparitia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida este contraindicata. Eritromicina Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina poate creste riscul aparitiei
cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina este contraindicata.
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie si ajustarea dozelor
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Hidroclorotiazida
Într-un studiu de interactiune farmacocinetica, administrarea concomitenta de fluconazol si doze multiple de hidroclorotiazida la voluntari sanatosi a determinat o crestere cu 40% a concentratiei plasmatice de fluconazol. Acest efect nu necesita o modificare a schemei de administrare a fluconazolului la pacientii tratati concomitent cu diuretice, dar trebuie sa se tina cont de el. Rifampicina Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a determinat o scadere cu 25% a ASC si o scadere cu 20% a timpului de înjumatatire plasmatica ale fluconazolului. În cazul tratamentului asociat cu rifampicina, trebuie luata în considerare cresterea dozei de fluconazol. Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) si un inhibitor moderat al CYP3A4. În plus fata de interactiunile observate/studiate mentionate mai jos, exista riscul cresterii concentratiei plasmatice a altor compusi metabolizati pe calea CYP2C9 si CYP3A4, administrati concomitent cu fluconazolul.
Prin urmare, este necesara prudenta în cazul utilizarii acestor asocieri iar pacientii trebuie atent monitorizati. Efectul de inhibare enzimatica determinat de fluconazol persista 4-5 zile dupa întreruperea tratamentului cu fluconazol datorita timpului prelungit de înjumatatire al acestuia.
Alfentanil Într-un studiu clinic s-a observat reducerea clearance-ului si a volumului de distributie
plasmatica, precum si prelungirea timpului de înjumatatire plasmatica al alfentanilului
dupa tratamentul concomitent cu fluconazol. Un posibil mecanism îl reprezinta
inhibarea izoenzimei CYP3A4 de catre fluconazol. Poate fi necesara ajustarea dozei de
alfentanil.
Amitriptilina, nortriptilina Fluconazolul potenteaza efectul amitriptilinei si nortriptilinei. Trebuie luata în considerare determinarea concentratiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei si/sau Samitriptilinei
la începutul tratamentului asociat si apoi dupa o saptamâna. Poate fi necesara ajustarea dozei de amitriptilina/nortriptilina. Amfotericina B Administrarea concomitenta de fluconazol si amfotericina B la soareci infectati, cu imunitate normala si deprimata, a determinat: potentarea usoara a efectului antifungic în cazul infectiilor sistemice cu C. albicans, nici o interactiune în cazul infectiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans si antagonizarea actiunii celor
doua medicamente în infectia sistemica cu A. fumigatus. Nu se cunoaste semnificatia clinica a rezultatelor obtinute în aceste studii. Anticoagulante Într-un studiu de interactiune farmacologica, fluconazolul a crescut timpul de protrombina cu 12% dupa administrarea de warfarina la subiecti de sex masculin sanatosi. Similar altor antifungice de tip azolic, dupa punerea pe piata au fost raportate evenimente hemoragice (echimoze, epistaxis, hemoragii gastrointestinale,
hematurie si melena) asociate cu cresterea timpului de protrombina, la pacientii  tratati cu fluconazol concomitent cu warfarina. Se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina la pacientii tratati cu anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi  necesara ajustarea dozei de warfarina. Azitromicina
Într-un studiu deschis, randomizat, încrucisat, cu trei brate la 18 subiecti sanatosi s-a evaluat efectul administrarii unei doze orale unice de 1200 mg azitromicina asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orala în doza unica de 800 mg, precum si efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol si azitromicina. Benzodiazepine (cu actiune de scurta durata) În urma administrarii orale de midazolam, fluconazolul a determinat cresterea semnificativa a concentratiilor acestuia si a efectelor sale psihomotorii. . Acest efect asupra midazolamului pare a fi mai accentuat în urma administrarii orale de fluconazol, decât a administrarii intravenoase. Daca este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacientii tratati cu fluconazol, trebuie luata în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacientii trebuie atent
supravegheati. Fluconazolul creste ASC pentru triazolam (doza unica) cu aproximativ 50%, Cmax cu 20-32% si creste timpul de înjumatatire plasmatica cu 25-50% din cauza inhibarii
metabolizarii triazolamului. Poate fi necesara ajustarea dozelor pentru triazolam. Carbamazepina
Fluconazolul inhiba metabolizarea carbamazepinei, fiind observata o crestere cu 30% a concentratiilor serice ale carbamazepinei. Exista riscul aparitiei toxicitatii carbamazepinei. Poate fi necesara ajustarea dozei de carbamazepina în functie de valorile concentratie/efect. Blocante ale canalelor de calciu Anumite blocante dihidropiridinice ale canalelor de calciu (nifedipina, isradipina, amlodipina si felodipina) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate
creste expunerea sistemica a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse. Celecoxib În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) si celecoxib (200
mg), Cmax si ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% si, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesara doar jumatate din doza de celecoxib.
Ciclosporina Fluconazolul creste semnificativ concentratia si ASC a ciclosproinei. În cazul
tratamentului concomitent cu fluconazol trebuie redusa doza de ciclosprina în functie de concentratia plasmatica a ultimei.
Ciclofosfamida Tratamentul asociat cu ciclofosfamida si fluconazol determina cresterea bilirubinei
serice si a creatininei serice. Cele doua medicamente pot fi administrare concomitent daca se acorda atentie deosebita riscului de crestere a concentratiilor bilirubinei serice si a creatininei serice.
Everolimus Desi nu s-au desfasurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creste
concentratia plasmatica a everolimusului prin inhibarea CYP3A4. Fentanil A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interactiuni între fentanil si fluconazol. Raportorul a considerat ca pacientul a decedat din cauza intoxicatiei cu fentanil. În
plus, un studiu încrucisat randomizat cu doisprezece voluntari sanatosi a evidentiat faptul ca fluconazolul întârzie semnificativ eliminarea fentanilului. Concentratii crescute de fentanil pot duce la deprimare respiratorie.
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente nu este recomandata Halofantrina
Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a halofantrinei, datorita efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT,  torsada vârfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Tratamentul asociat trebuie evitat. Inhibitori de HMG CoA reductaza În cazul tratamentului asociat cu fluconazol si inhibitori de HMG CoA reductaza
metabolizati pe calea CYP3A4, precum atorvastatina si simvastatina sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatina, creste riscul aparitiei miopatiei si rabdomiolizei. Daca tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmarita la pacient aparitia
simptomelor de miopatie si rabdomioliza si trebuie monitorizata concentratia de creatinkinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaza trebuie întrerupt daca se observa o crestere semnificativa a creatinkinazei sau daca este diagnosticata sau se suspecteaza aparitia miopatiei/rabdomiolizei.
Losartan Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomanda monitorizarea continua a tensiunii arteriale. Metadona Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei serice a metadonei. Poate fi necesara ajustarea dozei de metadona. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
Administrarea concomitenta de fluconazol si flurbiprofen a determinat cresterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax si ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea
doar a flurbiprofenului. În mod similar, Cmax si ASC ale izomerului activ farmacologic [S-(+)- ibuprofen] au crescut cu 15% si respectiv cu 82% atunci când fluconazolul a fost administrat concomitent cu ibuprofenul racemic (400 mg) comparativ cu administrarea numai de ibuprofen racemic.
Desi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina cresterea expunerii
sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de ex: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a toxicitatii legate de AINS. Poate fi necesara ajustarea dozelor AINS. Contraceptive orale Au fost efectuate doua studii de farmacocinetica, în care s-au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentratiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului si levonorgestrelului au crescut cu 40%, si respectiv, cu 24%. În concluzie, este putin probabil ca administrari repetate de fluconazol, în aceste doze, sa aiba vreun efect asupra eficacitatii contraceptivelor combinate orale. Fenitoina
Fluconazolul inhiba metabolizarea hepatica a fenitoinei. În cazul administrarii concomitente, pentru evitarea intoxicatiei cu fenitoina, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a fenitoinei.
Prednison A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienta acuta corticosuprarenala la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de 3 luni. Oprirea administrarii fluconazolului a determinat, probabil, o crestere a activitatii CYP3A4 si cresterea metabolizarii prednisonului. La
întreruperea administrarii fluconazolului, pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu fluconazol si prednison trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de insuficienta corticosuprerenala.
Rifabutina Fluconazolul creste concentratia plasmatica a rifabutinei, determinând cresterea ASC a rifabutinei cu pâna la 80%. În cazul administrarii concomitente de fluconazol si rifabutina au fost raportate cazuri de uveita. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de aparitie a toxicitatii rifabutinei. Saquinavir
Fluconazolul determina cresterea cu aproximativ 50% a ASC, cu aproximativ 55% a Cmax si scaderea cu aproximativ 50% clearance-ul saquinavirului datorita inhibarii metabolizarii hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 si inhibarii glicoproteinei P. Nu s-a studiat interactiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnata. Poate fi necesara ajustarea dozei de saquinavir. Sirolimus Fluconazolul creste concentratia plasmatica a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizarii sirolimusului pe calea CYP3A4 si glicoproteinei P. Aceasta asociere se
poate utiliza daca se ajusteaza doza de sirolimus în functie de raportul efect/concentratie plasmatica. Sulfonilureice
S-a demonstrat ca fluconazolul prelungeste timpul de înjumatatire plasmatic al sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) administrate concomitent, la voluntari sanatosi.
În timpul administrarii concomitente se recomanda monitorizarea frecventa a glicemiei si scaderea corespunzatoare a dozei de sulfoniluree. Tacrolimus Fluconazolul poate determina cresterea cu pâna la 5 ori a concentratiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orala deoarece inhiba metabolismul acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificari farmacocinetice
semnificative în cazul administrarii tacrolimusului pe cale intravenoasa. Concentratii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomanda scaderea dozei orale de tacrolimus în functie de concentratia plasmatica.
Teofilina Într-un studiu de interactiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scaderea cu 18% a ratei medii a clearance-ului plasmatic al teofilinei. Pacientii care primesc doze mari de teofilina sau la care din alte motive exista un risc crescut de toxicitate la teofilina, trebuie supravegheati pentru a evidentia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Daca aceste semne se dezvolta, terapia trebuie modificata corespunzator. Alcaloizi din Vinca Desi nu exista studii derulate, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristina si vinblastina) si poate determina aparitia neurotoxicitatii, posibil prin inhibarea CYP3A4. Vitamina A A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o forma acida a vitaminei A) si fluconazol si a prezentat reactii adverse la
nivelul SNC sub forma pseudotumorii cerebri, care au disparut dupa întreruperea tratamentului cu fluconazol. Aceasta asociere se poate utiliza, dar trebuie avuta în vedere incidenta reactiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4) Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala (400 mg la 12 ore în prima zi, urmata de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) si a fluconazolului pe cale orala (400
mg pe zi în prima zi, urmata de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sanatosi a determinat cresterea Cmax si ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57%
(90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici si/sau frecventa mai mica a administrarii voriconazolului si
fluconazolului care sa elimine acest efect. Se recomanda monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului, daca voriconazolul se administreaza dupa fluconazol. Zidovudina Fluconazolul determina cresterea cu 85% a Cmax, respectiv cu 75% a ASC ale zidovudinei, datorita unei scaderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei
administrata pe cale orala. Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumatatire al zidovudinei cu aproximativ 128%.
În cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea pacientilor pentru a  observa din timp aparitia eventualelor reactii adverse caracteristice zidovudinei. Se
poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudina. Studii de interactiune au aratat ca absorbtia fluconazolului nu este afectata clinic semnificativ, în cazul administrarii concomitente cu alimente, cimetidina, antiacide sau
în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de maduva hematogena.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate filmate 150 mg. Câte 2 comprimate în strip. Câte 1 strip împreuna cu
instructiunea pentru administrare în cutie de carton.

PASTRARE
A se pastra la temperatura sub 25 ?C. A nu se lasa la îndemâna si vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE
2 ani. A nu se utiliza dupa data de expirare indicata pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescriptie medicala.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Noiembrie 2014

DETINATORUL CERTIFICATULUI DE INREGISTRARE
Cadila Pharmaceuticals Limited, India

NUMELE SI ADRESA PRODUCATORULUI
Cadila Pharmaceuticals Limited, India
1389, Dholka – 387 810, District: Ahmedabad, Gujarat State La aparitia oricarei reactii adverse informati sectia de farmacovigilenta a Agentiei Medicamentului si Dispozitivelor Medicale (tel. 022 88-43-38)