MAC-Flucor 150mg caps.

DENUMIREA COMERCIALA
MAC-Flucor

DCI-ul substantei active Fluconazolum

COMPOZITIA
Capsule 50 mg 1 capsula contine: substanta activa: fluconazol – 50 mg; excipienti: lactoza monohidrat, amidon de porumb, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, laurilsulfat de sodiu; compozitia capsulei: gelatina, dioxid de titan, albastru brevetat V (E 131), galben de chinolina (E 104), oxid ro?u de fer (E 172), oxid galben de fer.

Capsule 100 mg 1 capsula contine: substanta activa: fluconazol – 100 mg; excipienti: lactoza monohidrat, amidon de porumb, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, laurilsulfat de sodiu; compozitia capsulei: gelatina, dioxid de titan, indigocarmin (E132), galben de chinolina (E 104).

Capsule 150 mg 1 capsula contine: substanta activa: fluconazol – 150 mg; excipienti: lactoza monohidrat, amidon de porumb, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, laurilsulfat de sodiu; compozitia capsulei: gelatina, dioxid de titan.

FORMA FARMACEUTICA
Capsule

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Capsule 50 mg: capsule Nr.2 cu corp si capac de culoare verde-închis, care contin pulbere omogena de culoare alba. Capsule 100 mg: capsule Nr.1 cu corp alb si capac de culoare verde-închis, care contin pulbere omogena de culoare alba. Capsule 150 mg: capsule Nr.1 cu corp si capac de culoare alba, care contin pulbere omogena de culoare alba.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICA
si codul ATC Antifungice de uz sistemic, derivati de triazol, J02AC01

PROPRIETATILE FARMACOLOGICE
Proprietati farmacodinamice Mecanism de actiune Fluconazolul este un antifungic triazolic.
Modul sau principal de actiune este inhibitia 14-demetilarii alfa-lanosterolului mediata de citocromul P 450 din fungi, o etapa esentiala în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se coreleaza cu pierderea ulterioara de ergosterol în membrana celulei fungice si poate fi responsabila pentru activitatea antifungica a fluconazolului.

S-a dovedit ca fluconazolul prezinta selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
S-a demonstrat ca doza zilnica de 50 mg fluconazol administrata timp de pâna la 28 de zile nu afecteaza concentratiile plasmatice a testosteronului la barbati sau concentratiile steroizilor la femeile de vârsta fertila. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg pâna la 400 mg pe zi nu prezinta niciun efect clinic semnificativ asupra concentratiei de steroizi endogeni sau asupra raspunsului stimulat de ACTH la voluntari sanatosi de sex masculin.

Studii de interactiune cu antipirina arata ca dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu afecteaza metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro In vitro, fluconazolul prezinta activitate antifungica împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezinta o gama larga de sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistenta la fluconazol. Fluconazolul exercita, de asemenea, activitate in vitro si împotriva Cryptococcus neoformans si Cryptococcus Gattii, precum si împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum si Paracoccidioides brasiliensis.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD) Studiile efectuate la animale demonstreaza o corelatie între valorile CMI si eficacitate în cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arata ca exista o relatie aproape liniara 1:1 între ASC si doza de fluconazol.
Exista, de asemenea, o relatie directa, desi imperfecta între ASC sau doza si succesul terapeutic în cazul candidozelor orale si într-o masura mai mica în cazul candidemiei. În mod asemanator, vindecarea este mai putin probabila în cazul infectiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare. Mecanism de rezistenta Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenta la medicamentele antifungice azolice.
Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenta prezinta de obicei concentratii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacitatii in vivo si clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfectii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei).
Aceste cazuri pot necesita tratamente antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST) Pe baza analizelor datelor de farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilitatii in vitro si a raspunsului clinic, EUCAST-AFST (EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilitatii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2).
Acestea au fost împartite în valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii, si valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infectii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos: Medicamentul antimicotic Valori prag legate de specie (S) Valori critice fara legatura cu speciaA S Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4 S = Sensibil, R = Rezistent A = Valori prag fara legatura cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD si sunt independente de distributiile CMI pentru anumite specii.

Se utilizeaza doar pentru speciile care nu prezinta valori prag specifice. -- = Testarea sensibilitatii nu este recomandata deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament. IE = Nu exista dovezi suficiente ca speciile în discutie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament. Proprietati farmacocinetice Proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrarii orale si a celei intravenoase. Absorbtie Dupa administrarea orala, fluconazolul este bine absorbit si concentratiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemica) sunt de peste 90% din concentratiile obtinute prin administrare intravenoasa.

Absorbtia orala nu este afectata de ingestia concomitenta de alimente. Concentratiile plasmatice maxime în conditii de repaus alimentar apar între 0,5 si 1,5 ore de la administrare. Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza administrata. 90% din concentratiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obtinute dupa 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încarcare (în prima zi), dubla fata de doza zilnica, permite obtinerea unei concentratii plasmatice de 90% din concentratia de echilibru începând din ziua a 2-a. Distributie Volumul aparent de distributie este aproximativ acela al apei totale din organism.

Legarea de proteinele plasmatice este mica (11-12%). Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentratiile de fluconazol în saliva si sputa sunt similare cu cele plasmatice. La pacientii cu meningite fungice, concentratia fluconazolului în lichidul cefalorahidian este aproximativ 80% din concentratia plasmatica. La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm si glandele sudoripare se obtin concentratii crescute de fluconazol, superioare concentratiilor plasmatice. Fluconazolul se acumuleaza în stratul cornos.

La o doza de 50 mg o data pe zi, concentratia de fluconazol dupa 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentratia era înca 5,8 µg/g. La doza de 150 mg o data pe saptamâna, concentratia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua doza era înca 7,1 µg/g. Concentratia de fluconazol în unghii, dupa 4 luni de administrare a 150 mg o data pe saptamâna, a fost 4,05 µg/g în unghiile sanatoase si de 1,8 µg/g în unghiile afectate; fluconazolul era înca masurabil în unghii la 6 luni dupa încetarea tratamentului. Metabolizare Fluconazolul este metabolizat în proportie mica. Numai 11% dintr-o doza marcata radioactiv se elimina în urina sub forma de metaboliti. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4. Fluconazolul este un inhibitor si al izoenzimei CYP2C19.

Eliminare Valoarea medie a timpului de înjumatatire plasmatica este de aproximativ 30 de ore. Calea principala de excretie este cea renala, aproximativ 80% din doza administrata eliminându-se în urina sub forma nemodificata. Clearance-ul fluconazolului este proportional cu cel al creatininei. Nu exista dovezi despre existenta metabolitilor circulanti.

Timpul lung de înjumatatire plasmatica reprezinta baza rationala pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale si a unei singure doze pe zi sau saptamâna în celelalte indicatii. Farmacocinetica la pacientii cu insuficienta renala La pacientii cu insuficienta renala severa (rata filtratiei glomerulare < 20 ml/min) timpul de înjumatatire creste de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesara ajustarea dozei.

Fluconazolul este eliminat prin hemodializa si într-o masura mai mica prin dializa peritoneala. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%. Proprietati farmacocinetice la copii Datele de farmacocinetica au fost evaluate la 113 pacienti copii si adolescenti în 5 studii clinice; 2 studii cu doza unica, 2 studii cu doze repetate si un studiu la nounascuti prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate datorita unei modificari în cadrul formularii pe o parte din durata studiului.

Date suplimentare au fost disponibile datorita unui studiu cu medicament furnizat gratuit. Dupa administrarea fluconazolului în doza de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni si 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doza s-a obtinut ASC de aproximativ 38 μg*ora/ml.

Timpul mediu de înjumatatire plasmatica al fluconazolului a variat între 15 si 18 ore, iar volumul de distributie a fost de aproximativ 880 ml/kg dupa doze repetate. Dupa o doza unica, s-a constatat un timp de înjumatatire plasmatica al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumatatire plasmatica al fluconazolului dupa administrarea unei doze unice de 3 mg/kg intravenos la copii cu vârsta între 11 zile si 11 luni. Volumul de distributie la aceasta grupa de vârsta a fost de aproximativ 950 ml/kg.

Experienta cu fluconazol la nou-nascuti este limitata la unele studii privind farmacocinetica la nou-nascuti prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la nastere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-nascuti prematuri cu o durata a gestatiei de aproximativ 28 saptamâni. Sapte pacienti au parcurs protocolul pâna la final; au fost administrate un numar maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doza de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore.

Tipul mediu de înjumatatire plasmatica (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scazut în timp pâna la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a si respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curba (μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 si a crescut pâna la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scazut pâna la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distributie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 si a crescut în timp pâna la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a si 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici Într-un studiu privind proprietatile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârsta de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orala în doza unica de 50 mg. Zece dintre acesti pacienti au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 μg/ml si s-a atins dupa 1,3 ore de la administrare.
Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg*ora/ml si valoarea medie a timpului de înjumatatire plasmatica prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sanatosi de sex masculin.

Administrarea concomitenta a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regaseste în forma nemodificata în urina (0-24 ore, 22%) si estimarile clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacientii vârstnici pare sa fie corelata cu functia renala redusa caracteristica acestei grupe.

INDICATII TERAPEUTICE
MAC-Flucor este indicat în tratamentul infectiilor fungice. MAC-Flucor este indicat la adulti pentru tratamentul: Meningitei criptococice. Coccidiodomicozei. Candidozei invazive. Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei si candidozei cronice cutaneomucoase.
Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) daca igiena dentara sau tratamentul local sunt insuficiente. Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat. Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.

Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor si infectii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic. Tinea unguinium (onicomicoza) când alte medicamente nu sunt indicate. MAC-Flucor este indicat la adulti pentru profilaxia: Recidivelor meningitei criptococice la pacientii cu risc mare de recurenta. Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacientii cu SIDA, care prezinta risc crescut de recadere.

Reducerea incidentei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an). Infectiilor cu Candida la pacientii cu neutropenie prelungita (precum pacientii cu neoplazii hematologice aflati în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacientii cu transplant de celule stem hematopoietice). MAC-Flucor este indicat la nou-nascuti la termen, sugari, copii mici, copii si adolescenti cu vârsta cuprinsa între 0 si 17 ani: MAC-Flucor este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiana, esofagiana), candidozei invazive, meningitei criptococice si pentru profilaxia infectiilor candidozice la pacientii imunodeprimati.

MAC-Flucor poate fi utilizat ca tratament de mentinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut de recadere. Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totusi, odata ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfectios va fi ajustat corespunzator. Trebuie luate în considerare recomandarile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice.

DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Doze Doza de fluconazol trebuie stabilita în functie de natura si severitatea infectiei fungice. Tratamentul infectiilor care necesita administrarea unor doze repetate trebuie continuat, pâna în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigatiilor de laborator demonstreaza faptul ca infectia fungica activa a fost oprita. O perioada de tratament insuficienta poate duce la recidiva infectiei active.

Adulti Indicatii terapeutice Doze Durata tratamentului Criptococoza Tratamentul meningitei criptococice Doza de încarcare: 400 mg in Ziua 1.
Doza ulterioara: 200 mg - 400 mg pe zi În general, cel putin 6-8 saptamani. În infectiile ce pot pune viata în pericol, doza zilnica poate fi crescuta pâna la 800 mg. Terapie de întretinere pentru prevenirea recaderilor in meningita criptococica la pacientii care prezinta risc crescut de recadere 200 mg pe zi Nelimitata, utilizând o doza de 200 mg pe zi Coccidioidomicoza 200 mg - 400 mg 11 luni pâna la 24 de luni sau mai mult, în functie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi în cazul anumitor infectii si în special în afectiunile meningiene. Candidoza invaziva Doza de încarcare: 800 mg în Ziua 1. Doza ulterioara: 400 mg pe zi În general, durata recomandata pentru tratamentul candidemiei este de 2 saptamâni dupa primul rezultat negativ al culturilor de sânge si dupa disparitia semnelor si simptomelor de candidemie.

Tratamentul candidozelor mucoaselor Candidoza orofaringiana Doza de încarcare: 200 mg - 400 mg în Ziua 1. Doza ulterioara: 100 mg pâna la 200 mg pe zi 7 pâna la 21 zile (pâna la remisia candidozei orofaringiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate sever compromisa. Candidoza esofagiana Doza de încarcare: 200 mg - 400 mg în Ziua 1. Doza ulterioara: 100 mg - 200 mg pe zi 14 pâna la 30 zile, (pâna la remisia candidozei esofagiene).

Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate sever compromisa Candidurie 200 mg - 400 mg pe zi 7 pâna la 21 zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate sever compromisa. Candidoza cronica atrofica 50 mg pe zi 14 zile Candidoza cronica cutaneomucoasa 50 mg - 100 mg pe zi Maximum pâna la 28 de zile.

Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi în functie de severitatea infectiei cât si de deprimarea imunitara si infectia de fond. Prevenirea recidivelor candidozei mucoaselor la pacientii cu SIDA, care prezinta risc crescut de recadere Candidoza orofaringiana 100 mg - 200 mg pe zi sau 200 mg de 3 ori pe saptamâna Nelimitata la pacientii cu deprimare imunitara cronica Candidoza esofagiana 100 mg - 200 mg pe zi sau 200 mg de 3 ori pe saptamâna Nelimitata la pacientii cu deprimare imunitara cronica Candidoza genitala Candidoza vaginala acuta Balanita candidozica 150 mg

Doza unica Tratamentul si profilaxia candidozei vaginale recurente (4 sau mai multe episoade pe an) 150 mg din 3 în 3 zile, în total 3 doze (ziua 1, 4, si 7) urmate de o doza saptamânala de 150 mg de întretinere Doza de intretinere: 6 luni. Dermatomicoze - tinea pedis, - tinea corporis, 150 mg o data pe saptamana sau 50 mg o data pe zi 2 pâna la 4 saptamâni; în cazul tinea pedis tratamentul poate dura - tinea cruris, - infectii cu candida pâna la 6 saptamâni. - tinea versicolor 300 mg – 400 mg o data pe saptamâna 1 pâna la 3 saptamâni 50 mg o data pe zi

Durata tratamentului: 2 pâna la 4 saptamâni - tinea unguium (onychomycosis) 150 mg o data pe saptamâna Tratamentul trebuie continuat pâna când unghia infectata este înlocuita (pâna când creste unghia neinfectata). Cresterea unghiilor de la mâini si de la picioare are loc în mod normal în 3 pâna la 6 luni, respectiv, în 6 pâna la 12 luni. Totusi, viteza de crestere poate varia mult interindividual si în functie de vârsta. Dupa succesul tratamentului în infectiile cronice de lunga durata, este posibil ca uneori unghiile sa ramâna desfigurate.

Profilaxia infectiilor cu Candida la pacientii cu neutropenie prelungita 200 mg - 400 mg Tratamentul trebuie început la câteva zile înainte de debutul asteptat al neutropeniei si continuat timp de 7 zile dupa recuperarea din neutropenie dupa ce numarul neutrofilelor creste peste 1000 celule pe mm3 . Grupe speciale de pacienti Vârstnici Dozele se vor ajusta pa baza functiei renale. Pacienti cu tulburarea functiei renale Nu sunt necesare modificari ale dozelor în cazul tratamentului cu doza unica.
La pacientii cu tulburarea functiei renale (inclusiv copii si adolescenti) la care se administreaza doze multiple de fluconazol, poate fi administrata doza initiala de încarcare de 50 mg pâna la 400 mg, bazata pe doza zilnica recomandata conform indicatiilor terapeutice. Dupa aceasta doza initiala de încarcare, dozele zilnice, conform indicatiilor terapeutice, vor urma indicatiile din tabel: Clearance-ul creatininei (ml/min)

Procentul din doza recomandata >50 100% ≤50 (pacienti care nu efectueaza dializa) 50% Pacientii care efectueaza dializa regualta 100% dupa fiecare sedinta de dializa În cazul pacientilor care efectueaza dializa regulat, se administreaza 100% din doza recomandata dupa fiecare sedinta de dializa; în zilele în care nu se efectueaza dializa, se administreaza doze reduse, corespunzatoare clearance-ului creatininei.

Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacientii cu insuficienta hepatica, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu disfunctie hepatica. Copii si adolescenti La copii si adolescenti nu trebuie depasita o doza maxima zilnica de 400 mg. Similar altor infectii asemanatoare la adulti, durata tratamentului este în functie de raspunsul clinic si micologic.
Fluconazolul se administreaza o data pe zi.

Pentru copiii cu afectiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienti cu tulburarea functiei renale”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiata la copii si adolescenti cu insuficienta renala (pentru “Nou-nascuti la termen” care, frecvent, prezinta imaturitate renala primara, vezi mai jos). Sugari, copii mici si copii (cu vârsta cuprinsa între 28 de zile si 11 ani): Indicatie terapeutica Doza Recomandari Candidozele mucoaselor Doza initiala: 6 mg/kg Doza ulterioara: 3 mg/kg pe zi În prima zi, se poate administra doza initiala pentru a atinge mai repede starea de echilibru Candidoza invaziva Meningita criptococica Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi În functie de severitatea afectiunii

Tratament de mentinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut de recadere Doza: 6 mg/kg pe zi În functie de severitatea afectiunii Profilaxia infectiilor cu Candida la pacientii imunodeprimati Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi În functie de gradul si durata neutropeniei induse (a se vedea dozele recomandate pentru adulti)

Adolescenti (cu vârsta cuprinsa între 12 si 17 ani) În functie de greutate si dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzatoare (cea pentru adulti sau cea pentru copii).
Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii fata de adulti. Doze de 100, 200 si 400 mg la adulti corespund la doze de 3, 6 si 12 mg/kg la copii si conduc la o expunere sistemica comparabila. Siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti nu au fost stabilite în indicatia candidoza genitala. Datele privind siguranta disponibile în prezent pentru alte indicatii la copii si adolescenti sunt prezentate mai jos. Daca este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenti (cu vârsta cuprinsa între 12 si 17 ani), trebuie utilizate aceleasi doze ca în cazul adultilor. Nou-nascuti la termen (0 pâna la 27 de zile) Fluconazolul se excreta mai lent la nou-nascuti.
Exista un numar mic de date farmacocinetice care sustin aceasta posologie la nou-nascutii la termen Grup de vârsta Doza

Recomandari
Nou-nascuti la termen (0 pana la 14 zile) Doza administrata este aceeasi ca în cazul sugarilor, copiilor mici si copiilor, în mg/kg, la fiecare 72 de ore Nu trebuie depasita doza maxima de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore Nou-nascuti la termen (15 pana la 27 de zile) Doza administrata este aceeasi ca în cazul sugarilor, copiilor mici si copiilor, în mg/kg, la fiecare 48 de ore Nu trebuie depasita doza maxima de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore Mod de administrare Fluconazolul se poate administra atât pe cale orala, cât si în perfuzie intravenoasa (în forme farmaceutice corespunzatoare); alegerea caii de administrare depinzând de starea clinica a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasa la calea de administrare orala sau invers, nu este necesara modificarea dozei zilnice. Capsulele trebuie înghitite întregi si administrate independent de mese.

REACTII ADVERSE
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greata, varsaturi, cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline si eruptii cutanate tranzitorii. Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate în timpul tratamentului cu fluconazol, cu urmatoarea frecventa: Conventia MedDRA privind frecventa
Foarte frecvente (>1/10) Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Aparate, sisteme si organe Frecvente Mai putin frecvente Rare Tulburari hematologice si limfatice Anemie Agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie
Tulburari ale sistemului Anafilaxie imunitar
Tulburari metabolice si de nutritie Scaderea apetitului alimentar Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hipokalemie Tulburari psihice Somnolenta, insomnie
Tulburari ale sistemului nervos Cefalee Convulsii, parestezie, ameteli, disgeuzie Tremor Tulburari acustice si vestibulare Vertij
Tulburari cardiace Torsada vârfurilor, prelungirea intervalului QT
Tulburari gastrointestinale Durere abdominala, varsaturi, diaree, greata Constipatie, dispepsie, flatulenta, xerostomie Tulburari hepatobiliare Cresterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, cresterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei, cresterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline Colestaza, icter, cresterea valorilor serice ale bilirubinei Insuficienta hepatica, necroza hepatocelulara, hepatita, leziuni hepatocelulare Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Eruptii cutanate tranzitorii Eruptie iatrogena, urticarie, prurit, transpiratie abundenta Necroliza epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, pustuloza exantematoasa acuta generalizata, dermatita exfoliativa, edem angioneurotic, edem facial, alopecie
Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv Mialgie
Tulburari generale si la locul de administrare Fatigabilitate, stare generala de rau, astenie, febra Copii si adolescenti Tipul si incidenta reactiilor adverse si modificarile rezultatelor investigatiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii si adolescenti sunt comparabile cu cele observate la adulti.

CONTRAINDICATII
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti compusi azolici înruditi sau la oricare dintre excipientii medicamentului. Este contraindicata administrarea concomitenta de terfenadina la pacientii care sunt în tratament cu MAC-Flucor în doze repetate de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interactiuni medicamentoase în care s-au folosit doze repetate. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisaprida, astemizol, pimozida, chinidina si eritromicina la pacientii aflati în tratament cu fluconazol.

SUPRADOZAJ
Au existat raportari privind supradozajul cu fluconazol fiind raportate halucinatii si comportament paranoid. În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric si tratament de sustinere a functiilor vitale, daca este necesar). Fluconazolul este excretat în proportie mare pe cale urinara; diureza fortata creste probabil rata de eliminare. O sedinta de hemodializa de 3 ore scade concentratia plasmatica cu aproximativ 50%.

ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE DE UTILIZARE
Tinea capitis S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat ca nu este superior griseofulvinei, iar rata globala de succes a fost mai mica de 20%. Prin urmare, fluconazolul nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis. Criptococoza Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizari (de exemplu criptococoza pulmonara si cutanata) sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanata si histoplasmoza sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza. Sistemul renal Fluconazol trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tulburarea functiei renale. Sistemul hepato-biliar Fluconazol trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica. Tratamentul cu Fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatica severa, uneori letala, în special la pacienti cu afectiuni de fond grave.

În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociata tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relatie evidenta cu doza zilnica totala, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacientilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibila la întreruperea tratamentului.
Pacientii care prezinta valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie sa fie monitorizati atent, pentru a se observa eventuala aparitie a unor afectiuni hepatice mai grave. Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectarii hepatice grave (astenie severa, anorexie, greata persistenta, varsaturi si icter).

Administrarea fluconazolului trebuie întrerupta imediat si pacientul trebuie sa se adreseze medicului. Sistemul cardio-vascular Tratamentul cu anumiti derivati azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea pe electrocardiograma a intervalului QT. În cadrul activitatii de supraveghere dupa punerea pe piata, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT si torsada a vârfurilor la pacienti carora li s-a administrat fluconazol.
Acesti pacienti erau în evidentele medicale cu afectiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afectiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice si medicatie concomitenta cu potential iatrogen.

La pacientii cu astfel de afectiuni predispozante la tulburari de ritm cardiac, se recomanda administrarea cu prudenta a fluconazolului. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450. Halofantrina S-a demonstrat ca halofantrina administrata în dozele terapeutice recomandate prelungeste intervalul QTc si este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina.

Reactii adverse cutanate Unii pacienti au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reactii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Pacientii cu SIDA prezinta o tendinta mai crescuta la reactii cutanate severe la multe medicamente. Daca apare eruptie cutanata tranzitorie atribuita fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala, se va întrerupe tratamentul cu fluconazol.
Daca pacientii cu infectii fungice invazive sau sistemice dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, vor fi monitorizati cu atentie si în cazul aparitiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt. Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de soc anafilactic. Citocromul P450 Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 si un inhibitor moderat al CYP3A4.
Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomanda monitorizarea pacientilor aflati în tratament cu fluconazol, care sunt tratati concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4. Terfenadina În cazul administrarii concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina, pacientii trebuie monitorizati atent. Excipienti Capsulele contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Administrarea în sarcina si perioada de alaptare Sarcina Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard (<200 mg/zi), administrate ca doza unica sau doze multiple în timpul primului trimestru de sarcina, nu au evidentiat efecte toxice daunatoare asupra fatului.

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanela anterioara gigantica, curbarea femurului si sinostoza radiohumerala) la sugarii ai caror mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze.

Legatura dintre aceste anomalii si tratamentul cu fluconazol este neclara.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Folosirea fluconazolului în doze standard si pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia cazurilor în care este obligatoriu necesar. Folosirea fluconazolului în doze mari si/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitata, cu exceptia infectiilor cu potential letal.

Alaptarea
Fluconazolul se excreta în laptele matern, atingând concentratii mai mici decât cele plasmatice. Alaptarea poate fi continuata dupa administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici. Alaptarea nu este recomandata dupa administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea sobolanilor de sex masculin sau feminin

Influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazolului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacientii trebuie atentionati asupra faptului ca în timpul tratamentului cu fluconazol pot sa apara ameteli sau convulsii si trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje, daca aceste simptome apar.

INTERACTIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACTIUNI
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente este contraindicata: Cisaprida: La pacientii la care s-au administrat concomitent fluconazol si cisaprida au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doza de 200 mg o data pe zi, concomitent cu cisaprida în doza de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si prelungirea intervalului QTc.

Tratamentul concomitent cu fluconazol si cisaprida este contraindicat. Terfenadina: S-au desfasurat studii de interactiune datorita aparitiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienti care erau în tratament cu azoli antifungici si concomitent utilizau terfenadina. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doza zilnica de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc.

Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg si 800 mg s-a demonstrat ca administrarea concomitenta de terfenadina si fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicata folosirea concomitenta de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari, cu terfenadina.

Administrarea concomitenta de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg si terfenadina trebuie monitorizata cu atentie. Astemizol: Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol poate determina scaderea clearance-ului astemizolului. Cresterea concentratiei plasmatice a astemizolului rezultata poate determina prelungirea intervalului QT si aparitia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor.
Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol este contraindicata. Pimozida: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida poate determina inhibarea metabolizarii pimozidei.

Cresterea concentratiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT si, în cazuri rare, aparitia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida este contraindicata. Chinidina: Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina poate determina inhibarea metabolizarii chinidinei.
Tratamentul cu chinidina a fost asociat cu prelungirea intervalului QT si, în cazuri rare, cu aparitia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina este contraindicata. Eritromicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca.

Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina este contraindicata. Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente nu este recomandata: Halofantrina: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a halofantrinei, datorita efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca.
Tratamentul concomitent trebuie evitat.

Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie si ajustarea dozelor: Efectul altor medicamente asupra fluconazolului Rifampicina: Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a determinat o scadere cu 25% a ASC si o scadere cu 20% a timpului de înjumatatire plasmatica ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu rifampicina, trebuie luata în considerare cresterea dozei de fluconazol. Studii de interactiune au aratat ca absorbtia fluconazolului nu este afectata clinic semnificativ, în cazul administrarii concomitente cu alimente, cimetidina, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de maduva hematogena. Efectul fluconazolului asupra altor medicamente Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) si un inhibitor moderat al CYP3A4.

Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus fata de interactiunile observate/studiate mentionate mai jos, exista riscul cresterii concentratiei plasmatice a altor compusi metabolizati pe calea CYP2C9 si CYP3A4, administrati concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesara prudenta în cazul utilizarii acestor asocieri iar pacientii trebuie atent monitorizati.
Efectul de inhibare enzimatica determinat de fluconazol persista 4-5 zile dupa întreruperea tratamentului cu fluconazol datorita timpului lung de înjumatatire plasmatica al acestuia. Alfentanil: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (400 mg) si alfentanil administrat pe cale intravenoasa (20 µg/kg) la voluntari sanatosi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesara ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazolul potenteaza efectul amitriptilinei si nortriptilinei. Trebuie luata în considerare determinarea concentratiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei si/sau S-amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent si apoi dupa o saptamâna.
Poate fi necesara ajustarea dozei de amitriptilina/nortriptilina. Amfotericina B: Administrarea concomitenta de fluconazol si amfotericina B la soareci infectati, cu imunitate normala si deprimata, a determinat: potentarea usoara a efectului antifungic în cazul infectiilor sistemice cu C. albicans, nicio interactiune în cazul infectiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans si antagonizarea actiunii celor doua medicamente în infectia sistemica cu A. fumigatus.
Nu se cunoaste semnificatia clinica a rezultatelor obtinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie si melena) asociate cu cresterea timpului de protrombina, la pacientii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol si warfarina, timpul de protrombina a crescut de pâna la doua ori, probabil datorita inhibarii metabolizarii warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina la pacientii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesara ajustarea dozei de warfarina. Benzodiazepine (cu actiune de scurta durata), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrarii orale de midazolam, fluconazolul a determinat cresterea semnificativa a concentratiilor acestuia si a efectelor sale psihomotorii.

Administrarea concomitenta de fluconazol în doza de 200 mg si de midazolam în doza de 7,5 mg pe cale orala a determinat cresterea de 3,7 ori a ASC si de 2,2 ori a timpului de înjumatatire plasmatica al midazolamului. Administrarea concomitenta de fluconazol în doza zilnica de 200 mg si de triazolam în doza de 0,25 mg pe cale orala a determinat cresterea de 4,4 ori a ASC si de 2,3 ori a timpului de înjumatatire plasmatica al triazolamului.

Daca este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacientii tratati cu fluconazol, trebuie luata în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacientii trebuie atent supravegheati.

Carbamazepina: Fluconazolul inhiba metabolizarea carbamazepinei, fiind observata o crestere cu 30% a concentratiilor serice ale carbamazepinei. Exista riscul aparitiei toxicitatii carbamazepinei. Poate fi necesara ajustarea dozei de carbamazepina în functie de valorile concentratie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, isradipina, amlodipina verapamil si felodipina) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creste expunerea sistemica a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) si celecoxib (200 mg), Cmax si ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% si, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesara doar jumatate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamida: Tratamentul asociat cu ciclofosfamida si fluconazol determina cresterea bilirubinei serice si a creatininei serice.
Cele doua medicamente pot fi administrare concomitent daca se acorda atentie deosebita riscului de crestere a concentratiilor bilirubinei serice si a creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interactiuni între fentanil si fluconazol.
În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativa a eliminarii fentanilului la voluntari sanatosi. Concentratii crescute de fentanil pot determina aparitia deprimarii respiratorii. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie.
Poate fi necesara ajustarea dozei de fentanil. Inhibitori de HMG CoA reductaza: În cazul administrarii concomitente de fluconazol si inhibitori de HMG CoA reductaza metabolizati pe calea CYP3A4, precum atorvastatina si simvastatina sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatina, creste riscul aparitiei miopatiei si rabdomiolizei. Daca tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmarita la pacient aparitia simptomelor de miopatie si rabdomioliza si trebuie monitorizata concentratia de creatin kinaza.

Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaza trebuie întrerupt daca se observa o crestere semnificativa a creatin kinazei sau daca este diagnosticata sau se suspicioneaza aparitia miopatiei/rabdomiolizei. Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporina, everolimus, sirolimus si tacrolimus)

Ciclosporina: Fluconazolul determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice si a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doza de 200 mg pe zi si ciclosporina (2,7 mg/kg/zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Aceasta asociere se poate utiliza daca se reduce doza de ciclosporina în functie de concentratia plasmatica a ciclosporinei.

Everolimus: Desi nu s-au desfasurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a everolimusului prin inhibarea CYP3A4. Sirolimus: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizarii sirolimusului pe calea CYP3A4 si glicoproteinei P. Aceasta asociere se poate utiliza daca se ajusteaza doza de sirolimus în functie de raportul efect/concentratie plasmatica.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina cresterea cu pâna la 5 ori a concentratiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orala deoarece inhiba metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificari farmacocinetice semnificative în cazul administrarii tacrolimusului pe cale intravenoasa.

Concentratii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomanda scaderea dozei orale de tacrolimus în functie de concentratia plasmatica.

Losartan: Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E- 31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomanda monitorizarea continua a tensiunii arteriale. Metadona: Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei serice a metadonei. Poate fi necesara ajustarea dozei de metadona. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitenta de fluconazol si flurbiprofen a determinat cresterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax si ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului.

În mod asemanator, administrarea concomitenta de fluconazol si ibuprofen racemic (400 mg) a determinat cresterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax si ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic. Desi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina cresterea expunerii sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a toxicitatii AINS. Poate fi necesara ajustarea dozelor AINS.

Fenitoina: Fluconazolul inhiba metabolizarea hepatica a fenitoinei. Administrarea concomitenta repetata de 200 mg fluconazol si 250 mg fenitoina pe cale intravenoasa a determinat cresterea cu 75% a ASC24 si cu 128% a Cmin ale fenitoinei.

În cazul administrarii concomitente, pentru evitarea intoxicatiei cu fenitoina, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a fenitoinei.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienta acuta corticosuprarenaliana la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durata de 3 luni. Oprirea administrarii fluconazolului a determinat, probabil, o crestere a activitatii CYP3A4 si cresterea metabolizarii prednisonului.

La întreruperea administrarii fluconazolului, pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu fluconazol si prednison trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de insuficienta corticosuprerenaliana.

Rifabutina: Fluconazolul creste concentratia plasmatica a rifabutinei, determinând cresterea ASC a rifabutinei cu pâna la 80%. În cazul administrarii concomitente de fluconazol si rifabutina au fost raportate cazuri de uveita. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de aparitie a toxicitatii rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determina cresterea cu aproximativ 50% a ASC si aproximativ 55% a Cmax datorita inhibarii metabolizarii hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 si inhibarii glicoproteinei P. Nu s-a studiat interactiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnata.
Poate fi necesara ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat ca fluconazolul prelungeste timpul de înjumatatire plasmatica al sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) administrate concomitent, la voluntari sanatosi. În timpul administrarii concomitente se recomanda monitorizarea frecventa a glicemiei si scaderea corespunzatoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilina: Într-un studiu de interactiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scaderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacientii tratati cu doze mari de teofilina sau la care din alte motive exista un risc crescut de toxicitate la teofilina, trebuie supravegheati pentru a evidentia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol.
Terapia trebuie modificata corespunzator, daca aceste semne apar. Alcaloizi din Vinca: Desi nu exista studii derulate, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristina si vinblastina) si poate determina aparitia neurotoxicitatii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o forma acida a vitaminei A) si fluconazol si a prezentat reactii adverse la nivelul sistemului nervos central sub forma pseudotumorii cerebri, care au disparut dupa întreruperea tratamentului cu fluconazol.

Aceasta asociere se poate utiliza dar trebuie avuta în vedere incidenta reactiilor adverse la nivelul SNC. Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4): Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala (400 mg la 12 ore în prima zi, urmata de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) si a fluconazolului pe cale orala (400 mg pe zi în prima zi, urmata de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sanatosi de sex masculin a determinat cresterea Cmax si a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%).

Nu au fost stabilite dozele mai mici si/sau frecventa mai mica a administrarii voriconazolului si fluconazolului care sa elimine acest efect. Se recomanda monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului daca voriconazolul se administreaza dupa fluconazol.

Zidovudina: Fluconazolul determina cresterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, datorita unei scaderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrata pe cale orala.
Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumatatire plasmatica al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea pacientilor pentru a observa din timp aparitia eventualelor reactii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudina.

Azitromicina: Într-un studiu deschis, randomizat, încrucisat, triplu încrucisat la 18 subiecti sanatosi s-a evaluat efectul administrarii unei doze orale unice de 1200 mg azitromicina asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orala în doza unica de 800 mg, precum si efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol si azitromicina.

Contraceptive orale: Au fost efectuate doua studii de farmacocinetica, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol.
Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentratiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului si levonorgestrelului au crescut cu 40%, si respectiv, cu 24%. În concluzie, este putin probabil ca administrari repetate de fluconazol, în aceste doze, sa aiba vreun efect asupra eficacitatii contraceptivelor combinate orale.

PREZENTARE, AMBALAJ
Capsule 50 mg, 100 mg Câte 7 capsule în blister. Câte 1 blister împreuna cu instructiunea pentru administrare se plaseaza în cutie de carton. Capsule 150 mg. Câte 1 capsula în blister. Câte 1 blister împreuna cu instructiunea pentru administrare se plaseaza în cutie de carton.

PASTRARE
A se pastra la temperatura sub 25 ºC, în ambalajul original. A nu se lasa la îndemâna si vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE
4 ani. A nu se utiliza dupa data de expirare indicata pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescriptie medicala.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Mai 2014

DETINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
REPLEK FARM Ltd., Skopje, Republica Macedonia

NUMELE SI ADRESA PRODUCATORULUI
REPLEK FARM Ltd., Skopje, Republica Macedonia 188 Kozle str., 1000 Skopje La aparitia oricarei reactii adverse informati sectia de farmacovigilenta a Agentiei Medicamentului si Dispozitivelor Medicale (tel.: 022 88-43-38)