ROSULIP

comprimate filmate

Denumirea comercială

Rosulip

DCI-ul substanţei active

Rosuvastatinum

Compoziţia

1 comprimat filmat conţine:

substanţa activă: rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină de zinc 5,34 mg), rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină de zinc 10,68 mg), rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină de zinc 21,36 mg), rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină de zinc 42,72 mg),

excipienţi: monohidrat de lactoză, povidonă, crospovidonă, stearat de magneziu, alcool polivinilic, dioxid de titan, macrogol 3350, talc.

Forma farmaceutică

Comprimate filmate

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI

Rosulip 5 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu sau practic fără miros, cu marcarea literei stilizate E pe una din părţi şi numărul 591 pe altă parte a comprimatului.

Rosulip 10 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu sau practic fără miros, cu marcarea literei stilizate E pe una din părţi şi numărul 592 pe altă parte a comprimatului.

Rosulip 20 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu sau practic fără miros, cu marcarea literei stilizate E pe una din părţi şi numărul 593 pe altă parte a comprimatului.

Rosulip 40 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, ovale, uşor biconvexe, cu sau practic fără miros, cu marcarea literei stilizate E pe una din părţi şi numărul 594 pe altă parte a comprimatului.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC

Inhibitori ai HMG - CoA reductazei, C10AA07

ProprietăţiLE farmacologice

Proprietăţi farmacodinamice

Mecanism de acţiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care limitează conversia din 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea nivelului de colesterol în organism.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Efecte farmacodinamice

Rosuvastatina scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride, de asemenea creşte nivelul colesterolului lipoproteinelor cu densitate mare (HDL-colesterolul).

De asemenea, rosuvastatina scade concentraţia apolipoproteinei B (Apo-B), non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte nivelul apolipoproteinei A-I (ApoA-I).

De asemenea, rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, colesterol total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi Apo-B/ApoA-I.

Tabelul 1. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la instituirea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Concentraţia plasmatică maximă de rosuvastatină se realizează peste 5 ore de la administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie

Rosuvastatina este captată intensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi eliminare pentru LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare

Rosuvastatina este metabolizată limitat (aproximativ 10%). Studiile in vitro privind metabolismul, în care au fost utilizate hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. În metabolismul preparatului participă preponderent CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul sub formă de lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductază circulantă.

Eliminare

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată cu materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul se excretă prin urină. Aproximativ 5% se excretă nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică proteina transportatoare membranară a anionilor organici de tip C (OATP-C). Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Linearitate /Non-linearitate

Biodisponibilitatea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice, nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă şi sex

Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei de la voluntarii adulţi (vezi mai jos „Copii şi adolescenţi”).

Rasă

Studii de farmacocinetică au evidenţiat o creştere de aproximativ 2 ori a mediei ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi a Cmax la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi,vietnamezi şi coreeni) comparativ cu populaţia de tip caucazian; indienii-asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax.

O analiză de farmacocinetică populaţională, nu a relevat diferenţe semnificative clinic privind farmacocinetica între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele de culoare (neagră).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Conform rezultatelor studiilor clinice efectuate pe pacienţii cu afectarea funcţiei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil.

Subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii supuşi hemodializei au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Conform rezultatelor studiilor clinice efectuate pe pacienţii cu diferit grad de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic.

Cu toate acestea, 2 subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă în ceea ce priveşte pacienţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfism genetic

Proteinele transportatoare OATP1B1 şi BCRP participă la eliminarea inhibitorilor ai HMG - CoA reductazei, inclusiv şi a rosuvastatinei. La pacienţii cu polimorfism genetic SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există risc de creştere a expoziţiei rosuvastatinei. Pentru polimorfismul individual SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA este caracteristică creşterea expoziţiei (ASC) a rosuvastatinei de 1,7 ori şi 2,4 ori, corespunzător, în comparaţie cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT şi ABCG2 c.421CC.

Copii şi adolescenţi

Parametrii farmacocinetici la pacienţii copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta între 10 şi 17 ani nu au fost complet caracterizaţi. Un studiu mic de farmacocinetică cu rosuvastatină (administrată ca şi comprimate) la 18 pacienţi copii şi adolescenţi a demonstrat că expunerea la pacienţii copii şi adolescenţi pare comparabilă cu expunerea la pacienţii adulţi. În plus, rezultatele indică faptul că nu se aşteaptă o deviere mare în ceea ce priveşte proporţionalitatea dozei.

Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipercolesterolemiei

Preparatul este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau mai mare, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, inclusiv şi hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote

Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Profilaxia evenimentelor cardiovasculare

Profilaxia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii încadraţi cu risc înalt de a prezenta un prim eveniment cardiovascular, în asociere cu corecţia celorlalţi factori de risc.

Tratamentul aterosclerozei la pacienţii, care necesită scăderea nivelului de lipide, cu scop de a încetini progresia şi retenţia dezvoltării patologiei.

Doze şi mod de administrare

Înainte de iniţierea tratamentului pacientului se indică o dietă standard, cu conţinut scăzut de colesterol, care e necesar de respectat şi pe durata tratamentului cu rosuvastatină. Doza se selectează în mod individual în dependenţă de scopul terapiei şi rezultatul obţinut. La ajustarea dozei se utilizează ghidurile actuale de tratament acceptate.

Regimul de dozare

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi, atât pacienţilor fără tratament anterior cât şi celor transferaţi de la un tratament cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază. La ajustarea dozei iniţiale a preparatului, trebuie să ţină cont de colesterolemia individuală a pacientului, de riscul dezvoltării patologiilor cardiovasculare, de asemenea de riscul potenţial de dezvoltare a reacţiilor adverse (vezi mai jos). Ajustarea dozei, dacă este necesară, poate fi făcută la intervale de cel puţin 4 săptămâni. În legătură cu riscul sporit al dezvoltării reacţiilor adverse la doza de 40 mg, trecerea la doza maximă (40 mg) se va efectua doar la pacienţii cu hipercolesterolemie gravă şi risc înalt de apariţie a patologiilor cardiovasculare (îndeosebi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială), dacă nu a fost obţinut rezultatul scontat la administrarea dozei de 20 mg. Trecerea la doza de 40 mg se va efectua cu condiţia că pacienţii se vor afla sub o supraveghere standard. În plus, iniţierea tratamentului cu preparatul Rosulip, comprimate filmate, cu doze de 40 mg se recomandă de efectuat sub supravegherea medicului.

Profilaxia evenimentelor cardiovasculare

În studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg zilnic.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către specialişti.

Copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani (băieţi stadiul Tanner II şi peste acest stadiu şi fete care sunt la cel puţin un an după menarhă):

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza de iniţiere uzuală este de 5 mg zilnic. Doza uzuală variază între 5-20 mg administrate pe cale orală o dată pe zi. Titrarea trebuie efectuată în funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea la pacienţii copii şi adolescenţi, aşa cum este specificat în recomandările de tratament pediatric. Copiii şi adolescenţii trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 20 mg nu au fost studiate la această populaţie.

Comprimatele de 40 mg nu se vor administra la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta mai mică de 10 ani

Experienţa la copii cu vârsta mai mică de 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârste între 8 şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. De aceea, rosuvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta mai mică de 10 ani.

Vârstnici

Doza iniţială recomandată la pacienţi cu vârste peste 70 de ani este 5 mg. Nu este necesară nici o altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) constituie 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Administrarea de Rosulip la pacienţi cu insuficienţă renală severă este contraindicată indiferent de doză.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul pacienţilor cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9. La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale. Nu există experienţă clinică la subiecţi cu scoruri Child-Pugh peste 9.

Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă.

Rasă

La subiecţii de origine asiatică a fost remarcată creşterea expunerii sistemice.

Doza iniţială recomandată pentru pacienţii de origine asiatică este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii de origine asiatică.

Polimorfism genetic

Genotipurile SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC şi ABCG2 (BCRP) c.421AA sunt însoţite cu o expoziţie mai mare a rosuvastatinei, în comparaţie cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT şi ABCG2 c.421CC. La pacienţii cu genotipul necunoscut c.521CC sau c.421AA doza maximă de Rosulip, comprimate filmate, constituie 20 mg pe zi.

Doze la pacienţii cu factori de risc predispozanţi la miopatie

Doza iniţială recomandată la pacienţii cu factori de risc predispozanţi la miopatie este de 5 mg.

Doza de 40 mg este contraindicată la unii din aceşti pacienţi.

Administrarea concomitentă cu alte preparate

Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportatoare (de exemplu OATP1B1 şi BCRP). Riscul dezvoltării miopatiei (inclusiv şi a rabdomiolizei) creşte la administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele preparate, capabile să crească concentraţia plasmatică a rosuvastatinei în rezultatul interacţiunii cu proteinele transportatoare menţionate mai sus (de exemplu, un astfel de preparat este ciclosporina, de asemenea unele inhibitori de proteaze, inclusiv combinaţia ritonavirului cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir). Dacă este posibil, se vor administra preparate alternative, la necesitate – se recomandă sistarea temporară a rosuvastatinei. În cazurile când administrarea concomitentă a acestor preparate nu poate fi evitată, se va evalua minuţios raportul beneficiu/risc, legat de tratamentul combinat şi modificarea dozei rosuvastatinei.

Mod de administrare

Comprimate filmate pentru administrare internă.

Preparatul Rosulip poate fi administrat în orice moment al zilei, independent de luarea mesei.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse care apar la administrarea de rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% din pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza manifestării de evenimente adverse.

Frecvenţa acestor evenimente adverse a fost clasificată după cum urmează:

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Mai jos este prezentat profilul reacţiilor adverse pe baza datelor studiilor clinice şi experienței vaste în perioada de după punerea pe piață a preparatului. Reacţiile adverse sunt prezentate după sisteme de organe şi incidenţa frecvenţei.

Tulburări hematologice şi limfatice: rare – trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar: rare – reacţii de hipersensibilitate, inclusiv edem angioneurotic.

Tulburări endocrine: frecvente – diabet zaharat¹.

Tulburări psihice: cu frecvenţă necunoscută – depresie.

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – cefalee, vertij; foarte rare – polineuropatie, tulburări de memorie; cu frecvenţă necunoscută – tulburări de somn, inclusiv insomnie şi coşmaruri.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: cu frecvenţă necunoscută – tuse, dispnee.

Tulburări gastrointestinale: frecvente – constipaţie, greaţă, dureri abdominale; rare – pancreatită; cu frecvenţă necunoscută – diaree.

Tulburări hepatobiliare: rare – creşterea nivelului enzimelor hepatice (transaminazelor); foarte rare – icter, hepatită.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: mai puţin frecvente – prurit, erupţii cutanate, urticarie; cu frecvenţă necunoscută – sindromul Stevens-Johnson.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: frecvente – mialgie; rare – miopatie (incluzând miozită), rabdomioliză; foarte rare – artralgie; cu frecvenţă necunoscută – miopatie necrotizantă cu caracter imun.

Tulburări renale şi ale căilor urinare: foarte rare – hematurie.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului: foarte rare – ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: cu frecvenţă necunoscută – edeme.

¹Frecvenţa depinde de prezenţa sau lipsa factorilor de risc (nivelul glicemiei pe nemâncate ≥ 5,6 mmol/l, indicele masei corporale > 30 kg/m², nivel crescut de trigliceride, hipertonie în anamneză).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse, legate de tratamentul cu rosuvastatină, sunt dependente de doză.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

La unii pacienţi, care au administrat rosuvastatină, a fost înregistrată proteinuria. Proteinuria a fost diagnosticată la efectuarea analizei urinei prin teste de tip dipstick. În majoritatea cazurilor proteinuria a fost de origine tubulară. Modificări ale nivelului de proteină urinară de la “fără urme” sau “ urme” la “++” sau mai mult, au fost remarcate la mai puţin de 1% din pacienţi, trataţi cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “fără urme” sau “ urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg.

În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului. Evaluarea datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat o legătură cauzală între proteinurie şi boala renală (acută sau progresivă).

Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este redusă.

Tulburări musculo-scheletice

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate reacţii adverse din partea musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, în cazuri rare, rabdomioliză pentru toate dozele şi în special pentru doze mai mari de 20 mg.

O creştere a concentraţiilor creatinkinazei dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice de creatininkinază (de 5 ori în comparaţie LSN), tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări hepatobiliare

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei s-a observat creşterea transaminazelor dependentă de doză, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

Experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului:

În plus, faţă de reacţiile adverse de mai sus, în timpul perioadei de după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate următoarele efecte adverse determinate de rosuvastatină.

Pentru unele statine au fost raportate următoarele reacţii adverse:

disfuncţii sexuale;

cazuri foarte rare de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul terapiei pe termen lung;

tulburări la nivelul tendoanelor, uneori complicate cu rupturi.

Frecvenţa raportată pentru rabdomioliză, reacţiile renale grave şi reacţiile hepatice grave (care constau în principal în creşterea valorilor transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu de 52 de săptămâni cu copii şi adolescenţi, au fost observate creşteri ale creatinkinazei >10x LSN şi simptomele musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă, mai frecvent comparativ cu adulţii. În alte privinţe, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse posibile

Raportarea reacţiilor adverse după punerea pe piaţă a medicamentului sunt foarte importante, deoarece aceasta permite monitorizarea raportului beneficiu/risc al acestui preparat.

Contraindicaţii

Rosulip este contraindicat:

hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţi;

la pacienţi cu boală hepatică activă, incluzând creşterea persistentă a valorilor transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a normei (LSN);

la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);

la pacienţi cu miopatie;

la pacienţi care primesc concomitent tratament cu ciclosporină;

în sarcină şi perioada de alăptare, de asemenea la femei aflate în perioada fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare.

Tratamentul cu preparatul Rosulip în doză de 40 mg este contraindicat la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.

Astfel de factori includ:

insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min);

hipotiroidie;

antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare;

antecedente de miopatie în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor al HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat;

abuz de alcool;

situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină;

pacienţi de origine asiatică;

administrarea concomitentă de fibraţi.

Supradozaj

Nu există antidot specific pentru rosuvastatină. În caz de supradozaj se va efectua tratament simptomatic şi trebuie instituite măsuri de susţinere adecvate. În plus, se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de creatinkinază. Este puţin probabil ca hemodializa să fie eficientă.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE

Efecte renale

La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de origine tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent în majoritatea cazurilor. Nu s-a evidenţiat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive. Rata de raportare a reacţiilor adverse grave renale din experienţa de după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. În timpul urmăririi de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea periodică (cel puţin la fiecare 3 luni) a funcţiei renale.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice

Au fost raportate efecte negative asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie, şi, rareori, rabdomioliză la pacienţii trataţi cu rosuvastatină, la toate dozele, şi în special la doze > 20 mg.

Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză în cazul utilizării de ezetimibă asociată cu inhibitori de HMG-CoA reductază. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică şi sunt necesare precauţii în cazul unor astfel de asocieri.

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a produsului este mai mare în cazul dozelor de 40 mg.

Determinarea valorilor creatinkinazei

Concentraţia plasmatică de creatinkinază (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile CK sunt semnificativ mai mari la iniţierea tratamentului (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN, tratamentul cu rosuvastatină nu trebuie iniţiat.

Înainte de iniţierea tratamentului

Rosulip, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.

Astfel de factori includ:

- insuficienţă renală;

- hipotiroidie:

- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare;

- antecedente de miopatie la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor;

- abuz de alcool etilic;

- vârstă peste 70 ani;

- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină;

- administrarea concomitentă a fibraţilor.

La astfel de pacienţi trebuie luat în considerare riscul tratamentului comparativ cu beneficiul posibil şi se recomandă monitorizarea clinică. Dacă la momentul iniţial concentraţia de CK este crescută semnificativ (>5 x LSN) tratamentul nu trebuie început.

În timpul tratamentului

Pacienţii trebuie să fie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de slăbiciune generală sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice de CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 ori limita superioară a normei) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt ≤ 5 ori limita superioară a normei). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice de CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă.

Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.

Există raportări foarte rare privind dezvoltarea miopatiei necrotizante de geneză imunologică, cu manifestări clinice caracteristice sub formă de slăbiciune îndelungată a muşchilor proximali şi creşterea nivelului seric de creatinfosfokinază pe fondalul sau după întreruperea tratamentului cu statine (inclusiv şi cu rosuvastatină). În aceste cazuri poate fi necesară investigarea ulterioară a funcţiei neuro-musculare, efectuarea testelor serologice şi indicarea tratamentului imunosupresiv.

În cadrul studiilor clinice, nu s-a evidenţiat o creştere a efectelor asupra musculaturii scheletice la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi o altă terapie concomitentă. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, concomitent cu derivaţi ai acidului fibric (inclusiv gemfibrozil), ciclosporină, acid nicotinic, antifungice (derivaţi azolici), inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie în cazul în care este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, nu este recomandată asocierea de Rosulip şi gemfibrozil. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiei plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie evaluată cu atenţie pentru riscurile potenţialele ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată asocierea dozei de 40 mg cu fibraţi.

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).

Efecte hepatice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosulip trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuare de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de, şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. Rosulip trebuie întrerupt sau doza trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normei.

Rata de raportare a evenimentelor hepatice severe (care constau în principal în creşterea transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă (administrarea la un număr mare de pacienţi), este mai mare pentru doza de 40 mg.

În cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie secundară datorată hipotiroidismului sau sindromului nefrotic, cauza subiacentă trebuie tratată înainte de iniţierea terapiei cu Rosulip.

Rasa

Studiile de farmacocinetică au evidenţiat o creştere a expunerii sistemice la subiecţii asiatici comparativ cu cei caucazieni.

Inhibitori de protează

Utilizarea concomitentă a diferitor inhibitori de proteaze poate creşte expunerea sistemică la rosuvastatină. La bolnavii cu HIV, care administrează inhibitori de proteaze, se va evalua raportul beneficiului de scăderea a nivelului lipidelor la administrarea de Rosulip, comprimate filmate, şi posibilitatea creşterii concentraţiei plasmatice de rosuvastatină la iniţierea tratamentului şi ulterior la ajustarea dozei preparatului la aceşti pacienţi. Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu inhibitori de protează, cu excepţia cazurilor când se efectuează corecţia dozelor preparatului Rosulip, comprimate filmate.

Boala interstiţială pulmonară

A fost raportat în cazuri foarte rare boala interstiţială pulmonară la administrare de statine. De regulă aceste cazuri au fost înregistrate în cazul unui tratament îndelungat. Simptomele bolii interstiţiale pulmonare includ dispnee, tuse seacă, alterarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). În cazul în care la un pacient există suspectarea de boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Intoleranţă la lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la galactoză, deficitul de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Diabet zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a hiperglicemiei este depăşit de beneficiul reducerii riscului dezvoltării maladiilor vasculare şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut de hiperglicemie (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, indicele masei corporale >30 kg/m², valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l în condiţii de repaus alimentar.

Copii şi adolescenţi

La copiii şi adolescenţii cu vârsta între 10 şi 17 ani trataţi cu rosuvastatină evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indice de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de maturizare sexuală utilizând stadializarea Tanner a fost limitată la o perioadă de un an. După 52 de săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale. Experienţa din studiile clinice la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele rosuvastatinei pe termen lung (>1 an) asupra pubertăţii nu sunt cunoscute.

Într-un studiu clinic cu copii şi adolescenţi care au primit rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, creşterile CK >10 x LSN şi simptomele musculare după exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă au fost observate mai frecvent comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi.

Administrarea în sarcină şi perioada de lactaţie

Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi perioada de alăptare.

Fertilitate. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului.

Sarcina. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibiţiei HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajele tratamentului pe perioada sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Dacă o pacientă devine gravidă în perioada în care urmează tratament cu rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Alăptarea. Rosuvastatina se excretă în laptele şobolanilor. Nu există date cu privire la excreţia în laptele uman.

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, Rosulip este puţin probabil să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară vertij.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI

Inhibitorii proteinelor transportatoare

Rosuvastatina este un substrat al unor proteine transportatoare, inclusiv a proteinei transportatoare de captare hepatică OATP1B1 şi proteinei de eflux BCRP. La administrarea concomitentă de rosuvastatină cu preparatele, inhibitoare ale proteinelor transportatoare, poate creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină şi riscul dezvoltării de miopatie.

Ciclosporină

În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele constatate la voluntarii sănătoşi.

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi ciclosporină nu au modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Antagonişti de vitamină K

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii care primesc tratament concomitent cu antagonişti ai vitaminei K (de exemplu warfarină sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea treptată a dozelor de rosuvastatină poate avea ca rezultat scăderea INR. În astfel de situaţii, este de preferat monitorizarea adecvată a valorilor INR.

Gemfibrozil şi alte hipolipemiante

Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil a determinat o creştere de 2 ori a C_max şi ASC pentru rosuvastatină.

Având la bază datele din studiile de interacţiune specifice, nu se aşteaptă o interacţiune relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu fenofibratul, cu toate acestea, poate apare o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei. Probabil acest efect poate fi legat cu aceea că preparatele enumerate mai sus pot determina miopatie atunci când sunt administraţi în monoterapie (fără tratamentul concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei). Doza de 40 mg este contraindicată în situaţiile administrării concomitente cu un fibrat. De asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.

Ezetimib

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi ezetimib nu a determinat nici o modificare a ASC şi a C_max ale acestor preparate. La administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie a fost înregistrată creşterea de 1,2 ori a indicilor ASC (vezi tabelul 1). Totuşi, din punct de vedere a dezvoltării reacţiilor adverse nu poate fi exclusă interacţiunea farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib.

Inhibitori de protează

Deşi nu se cunoaşte exact mecanismul de interacţiune, administrarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină. În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a 20 mg rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ 2 ori, respectiv 5 ori pentru rosuvastatină a ASC_(0-24) şi C_max la starea de echilibru.

Conform rezultatelor altui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a 20 mg rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ 3 ori, pentru rosuvastatină a ASC_(0-24) la starea de echilibru. Asocierea de rosuvastatină şi cu inhibitori de protează este posibilă numai în cazul modificării bine gândite a dozelor de rosuvastatină, reieşind din posibilitatea creşterii expoziţiei a ultimului (vezi tabelul 1).

Prin urmare, utilizarea concomitentă a Rosulip, comprimate filmate la pacienţii cu HIV cărora li se administrează inhibitori de protează nu este recomandată.

Antiacide

Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu o suspensie antiacidă, care conţine hidroxid de aluminiu şi magneziu, a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.

Eritromicină

Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu eritromicina a determinat o scădere de 20% a ASC_(0-t) şi o scădere de 30% a C_max pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale produse de eritromicină.

Contraceptive orale/terapie de substituţie hormonală (TSH)

Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu contraceptive orale a determinat o creştere a ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel de 26%, respectiv 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu există date farmacocinetice disponibile la femeile care iau concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a fost folosită extensiv la femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine tolerată.

Alte medicamente

Pe baza datele din studiile de interacţiune specifice, nu se aşteaptă interacţiuni relevante din punct de vedere clinic a rosuvastatinei cu digoxina.

Enzimele citocromului P450

Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat că rosuvastatina nu este nici un inhibitor şi nici un inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Nu au fost observate interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Administrarea concomitentă a itraconazolului (un inhibitor al CYP3A4) cu rosuvastatina a determinat o creştere de 28% a ASC pentru rosuvastatină. Această creştere mică nu este considerată semnificativă clinic. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea în relaţie cu citocromul P450.

Interacţiuni, care necesită modificarea dozei de rosuvastatină

La necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei cu preparatele, despre care se cunoaşte că ele măresc expoziţia rosuvastatinei, doza ultimei trebuie modificată. Dacă se anticipează creşterea expoziţiei ASC de 2 sau 3 ori, atunci rosuvastatina se va administra în doză iniţială de 5 mg. Doza maximă nictemerală de rosuvastatină trebuie modificată astfel, încât expoziţia anticipată de rosuvastatină să nu depăşească indicii, înregistraţi la administrarea rosuvastatinei în doză de 40 mg fără alte preparate, care determină interacţiune (de exemplu, rosuvastatină în doză de 20 mg cu gemfibrozil – creşterea de 1,9 ori; rosuvastatină în doză de 10 mg cu combinaţia de ritonavir/atazanavir – creşterea de 3,1 ori).

Tabelul 1 Efectul preparatelor administrate concomitent asupra expoziţiei rosuvastatinei (asupra ASC în ordinea descrescătoare a efectului) pe baza studiilor clinice publicate.

*Datele, prezentate ca modificări de x-ori, sunt un raport simplu între rezultatele, obţinute în cazul asocierii şi la administrarea numai a rosuvastatinei. Datele prezentate ca modificări %-ale indică diferenţa %-ală, în comparaţie cu monoterapia cu rosuvastatină.

↑ - creşterea, ↓ - reducerea, ↔ modificări nu sunt.

**Unele studii pentru interacţiune au fost efectuate cu diferite doze de rosuvastatină. În tabel sunt prezentate cel mai important raport.

Copii şi adolescenţi

Studiile de interacţiuni au fost efectuate numai la adulţi. Gradul de interacţiuni la copii nu se cunoaşte.

PREZENTARE, AMBALAJ

Comprimate filmate 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg

Câte 7 comprimate în blister. Câte 2 (14 comprimate), 4 (28 comprimate) şi 8 (56 comprimate) blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.

PĂSTRARE

A se păstra la temperatura sub 30^oC, în ambalajul original.

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE

3 ani.

A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.

Statutul legal

Cu prescripţie medicală.

Data ultimei REVIZUIRI a textului

Septembrie 2013

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE INREGISTRARE

EGIS Pharmaceuticals PLC., Ungaria.

1106 or. Budapesta, str. Kereszturi 30-38.

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a

Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale

tel. 022-88-43-38